НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

ПРОТОКОЛ. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ (ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ) ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ КАСОДЕКСОМ В ДОЗЕ 150 МГ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИЕЙ У БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННЫМ И МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее распространенным злокачественных новообразований у мужчин, занимая в структуре заболеваемости в США и Западной Европе 1-2 места (1, 2). В России заболеваемость РПЖ с 1991 по 2000 гг лет выросла на 60,1% и в структуре всех злокачественных новообразований у мужчин РПЖ занимает 4 место (3). На долю локализованного опухолевого процесса приходится 31,5%, а на долю местно-распространенного - 39,9% всех первично диагностированных случаев РПЖ (4).

Наиболее радикальным и поэтому одним из наиболее распространенных методов лечения РПЖ на стадиях локализованного и местно-распространенного процесса является оперативное вмешательство в объеме радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией. Однако несовершенство методов диагностики и клинического стадирования опухолей предстательной железы приводит к гиподиагностике распространенности процесса на дооперационном этапе и соответственно к снижению хирургического радикализма. Кроме того, стремление хирурга к достижению хороших функциональных результатов операции (нервосберегающая и уретросберегающая техника) также способствует увеличению числа нерадикальных операций. Так, по данным анализа литературы отмечается, что количество операций, сопровождающихся наличием опухоли по линии резекции, составляет 14 - 41% (в среднем - 25%) (5). В другом обзоре литературы частота край-позитивных препаратов после радикальной простатэктомии еще более вариабельна - 0 - 71%, составляя в среднем 28% (6). При анализе данных патоморфологических исследований после 1.088 радикальных простатэктомий, выполненных в клинике Mayo у больных с клинической стадией Т3, наличие опухолевого роста по линии резекции выявлено у 537 (49%) больных, а у 326 (30%) больных обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах (7).

Метод неоадъювантной (предоперационной) гормональной терапии был предложен с целью повышения радикализма оперативного вмешательства, уменьшения числа рецидивов и соответственно с целью улучшения безрецидивной выживаемости. Еще в 1944 г. Vallet предложил выполнять перед промежностной радикальной простатэктомией двустороннюю орхидэктомию (8). В последующем были опубликованы данные о 10- и 15-летней выживаемости больных местно-распространенным РПЖ, которым перед радикальной простатэктомией выполнялась хирургическая кастрация (9). Выраженное уменьшение размеров опухоли и торможение опухолевого роста за счет апоптоза злокачественных клеток в результате неоадъювантной гормонотерапии продемонстрировано в ряде экспериментальных работ (10, 11). Но билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов. Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике стали использоваться агонисты ЛГРГ и нестероидные антиандрогены, которые применялись, в основном, в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады. В исследовании Labrie применение комбинированной блокады андрогенов в течение 3 месяцев привело к снижению частоты выявления опухолевого роста по линии резекции до 13% по сравнению 38% в группе больных, которым проводилось только хирургическое лечение (12). В другом рандомизированном многоцентровом исследовании, вклюающем 303 больных РПЖ клинической стадии T2b проведение неоадъювантной гормонотерапии также приводило к снижению частоты инвазии капсулы предстательной железы (47% по сравнению с 78% в группе только хирургического лечения) и наличия опухоли по линии резекции (соответственно 18% и 48%). При этом не выявлено достоверных различий в частоте поражения семенных пузырьков и тазовых лимфатических узлов в обеих группах. В работе не сообщается о длительности безрецидивного периоде, частоте возникновения рецидивов и выживаемости больных (13). В исследовании по эффективности неоадъювантной терапии гормонотерапии при местно-распространенном РПЖ, включающем 72 больных с клинической стадией Т3 в группе комбинированного и 144 больных в группе хирургического лечения, также показано уменьшение частоты экстракапсулярной инвазии опухоли при проведении предоперационного лечения (61% по сравнению с 81%). Однако показатели безрецидивной выживаемости и длительности безрецидивного периода в течение 5 лет оказались одинаковыми в обеих группах (14). В последующих исследованиях также показано преимущество комбинированного лечения с использованием предоперационной гормональной терапии и последующей радикальной простатэктомии по сравнению с хирургическим лечением в виде уменьшения частоты инвазии капсулы предстательной железы, семенных пузырьков, наличия опухолевых клеток по линии резекции, но при этом продолжительность безрецидивного периода и частота рецидивирования, как правило, не прослеживается или достоверно не отличается (15-17).

Альтернативой кастрации или комбинированной андрогенной блокады является монотерапия нестероидными антиандрогенами. Данный метод гормонотерапии позволяет блокировать на уровне андрогенных рецептров внутри опухолевых клеток действие тестостерона и андрогенов надпочечников. Наибольшей эффективностью среди антиандрогенов в режиме монотерапии обладает бикалутамид (касодекс) в дозе 150 мг. В рандомизированном исследовании Boccardo F., включающем 220 больных распространенным РПЖ эффективность монотерапии касодексом в дозе 150 мг сравнивалась с эффективностью лечения по схеме комбмнированнной андрогенной длокады (золадекс и флуцином). Средний период наблюдения составил 38 месяцев, за это время не выявлено статистически значимого различия в безрецидивной и общей выживаемости между группами (18). В исследовании французских авторов (270 больных РПЖ) применение бикалутамида 150 мг в монорежиме также показало одинаковую эффективность с максимальной андрогенной блокадой (хирургическая или медикаментозная кастрация и нилутамид) по таким показателям, как объективный ответ на лечение в течение 6 месяцев, длительность периода до прогрессирования и общая выживаемость (19). При анализе качества жизни и сексуального интереса больных в двух данных исследованиях выявлено преимущество лечения касодексом и авторы делают вывод о том, что монотерапия касодексом в дозе 150 мг может являться альтернативой комбинированной андрогенной блокады для больных, желающих сохранить сексуальную активность (18, 19).

Наиболее представительное и хорошо документирование исследование по изучению эффективности и влияния на сексуальную активность больных РПЖ монотерапии касодексом в дозе 150 мг проведено Iversen P. и соавт (20). В исследование включено 1453 больных, из них у 480 диагностирован местно-распространенный (Т3/Т4) опухолевый процесс, у остальных больных - метастатический РПЖ. Больные были рандомизированы на 2 группы: в 1 группе пациенты получали монотерапию касодексом 150 мг, во 2 группе проводилась билатеральная орхидэктомия или лечение золадексом. Сроки наблюдения для больных с неметастатическим РПЖ составили - 6,3 года. За этот период умерли 56% больных. Средняя выживаемость больных в группе монотерапии касодексом 150 мг и в группе кастрации оказалась одинаковой. Также не было получено статистически достоверных различий во времени до прогрессирования в обеих исследуемых группах. При анализе качества жизни больных отмечено преимущество монотерапии касодексом в отношении сексуального интереса и физической активности пациентов. Через 12 месяцев после начала лечения снижение сексуальной активности по сравнению с исходным уровнем отметили 47% больных в группе хирургической и медикаментозной кастрации и только 23% больных, получавших касодекс 150 мг. При анализе побочных эффектов лечения выявлено значительное преобладание приливов у больных в группе кастрации (50,0%) по сравнению с больными, получавшими касодекс (13,1%). В группе монотерапии касодексом 150 мг более часто наблюдалась гинекомастия и болезненность грудных желез (соответственно 49,4% и 40,1%) по сравнению со стандартной терапией (4,4% и 1,9%). В подгруппе больных с метастатическим РПЖ продолжительность жизни больных, которым выполнялась кастрация, оказалась выше, чем у больных, получавших касодекс 150 мг, однако преимущество в выживаемости составило 6 недель. Кроме того, при анализе результатов лечения больных генерализованным РПЖ с благоприятным прогнозом не выявлено достоверных различий в выживаемости пациентов в обеих группах.

Таким образом, учитывая высокую эффективность монотерапии касодексом в дозе 150 мг, актуальным представляется изучение эффективности данного варианта лечения в режиме неоадъювантной (предоперационной) гормонотерапии перед радикальной простатэктомией у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ.

Дизайн исследования.

Исследование является открытым многоцентровым нерандомизированным. В протокол включаются больные локализованным и местно-распространенным РПЖ, которым показана радикальная простатэктомия. Больных разделяют на 2 группы (соотношение больных 1:1):

больным первой группы после включения в протокол проводят неоадъювантную (предоперационную) гормональную терапию касодексом в дозе 150 мг ежедневно в течение 12 недель, после чего выполняют радикальную простатэктомию;
больным второй группы после включения в протокол выполняют радикальную простатэктомию.
После выполнения хирургического этапа лечения за больными проводят динамическое наблюдение: каждые 12 недель определяют уровень общего ПСА. При биохимическом прогрессировании (повышении уровня ПСА>0,2 нг/мл) проводится обследование, направленное на выявление местного рецидива или генерализации. В случае отсутствия признаков клинического рецидива инструментальное обследование проводится каждые 3 месяца. После выявления биохимического рецидива больному назначают гормональную терапию по схеме, определяемой исследователем, и проводят дальнейшее наблюдение за больным в течение 5 лет или до смерти больного.

Критериями эффективности лечения в обеих группах являются:

частота экстракапсулярной инвазии опухоли по данным послеоперационного морфологического исследования;
частота определения опухолевого роста по линии резекции по данным послеоперационного патоморфологического исследования;
степень гормонального патоморфоза по данным послеоперационного патоморфологического исследования;
изменение степени дифференцировки опухоли по данным послеоперационного патоморфологического исследования по сравнению с данными биопсии предстательной железы;
степень снижения уровня ПСА после 12 недель гормонотерапии касодексом 150 мг;
изменение объема предстательной железы после 12 недель гормонотерапии касодексом 150 мг;
длительность биохимического (по данным мониторинга ПСА) безрецидивного периода;
длительность периода до клинического местного рецидива или системного прогрессирования;
частота развития рецидивов в течение 5 лет;
безрецидивная выживаемость в течение 5 лет.
Цель исследования.

Основная цель исследовани я - определить, увеличивает ли неоадъювантная (предоперационная) гормональная терапия касодексом в дозе 150 мг длительность периода до биохимического прогрессирования после радикальной простатэктомии у больных локализованным и местнораспространенным РПЖ.

Дополнительные задачи исследования :

определить, снижает ли предоперационная гормонотерапия касодексом 150 мг частоту выявления опухолевого роста по линии резекции, прорастания опухоли за пределы капсулы предстательной железы или в семенные пузырьки, метастазов в тазовых лимфатических узлах при плановом послеоперационном морфологическом исследовании;
определить, приводит ли предоперационная гормонотерапия касодексом 150 мг к изменению степени дифференцировки и клинической стадии опухоли;
определить, увеличивает ли предоперационная гормонотерапия касодексом 150 мг длительность периода до клинического прогрессирования.
Отбор больных.

Количество больных.
В исследование предполагается включить 60 больных.

Критерии включения:

РПЖ клинической стадии T1c-T2aNxM0 при уровне ПСА>15,0 нг/мл или степени дифференцировки > 7 баллов по шкале Глисона;
РПЖ клинической стадииT2b-T3NxM0;
ожидаемая продолжительность жизни больного более 10 лет;
отсутствие противопоказаний к хирургическому лечению в объеме радикальной простатэктомии;
согласие больного на участие в исследовании.
Критерии исключения:

РПЖ клинической стадии T1a-T1bNxM0;
РПЖ клинической стадии T4NxM0;
метастазы в тазовых лимфатических узлах или отдаленные метастазы;
предшествующая противоопухолевая терапия (лучевая терапия, гормонотерапия, химиотерапия);
сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации;
ожидаемая продолжительность жизни менее 10 лет;
злокачественные новообразования других локализаций.
Критерии отмены неоадъювантной (предоперационной) гормональной терапии :

выраженные побочные реакции и осложнения (3-4 степени токсичности);
признаки клинического прогрессирования процесса.
План лечения.

Предоперационная гормональная терапия с последующим хирургическим лечением.

После включения в исследование (не позднее, чем через 4 недели) больной начинает принимать касодекс в дозе 150 мг (1 таблетка) перорально ежедневно в течение 84 дней (12 недель). Не позднее 4 недель после окончания гормонального лечения больному выполняют радикальную простатэктомию. В дальнейшем проводят динамическое наблюдение за больным до признаков биохимического или клинического прогрессирования.

Хирургическое лечение.

После включения больного в исследование не позднее, чем через 4 недели, больному выполняют позадилонную радикальную простатэктомию с тазовой лимфаденэктомией. В дальнейшем проводят динамическое наблюдение за больным до признаков биохимического или клинического прогрессирования.

Методы обследования.

После того, как выявляется кандидат на включение в исследование, ему выполняют биопсию предстательной железы. При морфологическом подтверждении рака проводят комплекс диагностических мероприятий, направленных на определение местной распространенности опухолевого процесса (клиническая стадия) и исключение генерализации. После включения больного в протокол проводят один из вариантов лечения (предоперационная гормонотерапия касодексом 150 мг с последующей радикальной простатэктомией или только радикальная простатэктомия). Больным, которым проводится предоперационная гормонотерапии, перед операцией проводят исследования по определению клинической эффективности гормонального лечения. В послеоперационном периоде проводят динамическое наблюдение за больными обеих групп, включающее регулярное определение уровня общего ПСА.

Исследования перед включением в протокол:

демографические данные (ФИО, возраст, пол);
полное физикальное обследование;
клинический анализ крови;
биохимический анализ крови;
анализ мочи;
определение уровня общего ПСА;
трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое сканирование органов брюшной полости и малого таза с определением объема предстательной железы;
полифокальная (не менее, чем из 6 точек) биопсия предстательной железы;
рентгенография грудной клетки;
сцинтиграфия скелета;
компьютерная томография или магнито-резонансная томография органов малого таза (по показаниям).
Исследования перед радикальной простатэктомией:

определение уровня ПСА;
трансректальное ультразвуковое сканирование органов малого таза с определением объема предстательной железы;
клинический анализ крови;
биохимический анализ крови;
анализ мочи.
Исследования после радикальной простатэктомии (период динамического наблюдения):

определение уровня ПСА - через 8 недель после радикальной простатэктомии и далее каждые 12 недель в течение 5 лет или до прогрессирования (ПСА>0,2 нг/мл);
инструментальные методы обследования (ультразвуковое сканирование, сцинтиграфия скелета, рентгенография легких) проводятся при признаках биохимического прогрессирования (повышение уровня ПСА>0,2 нг/мл).


--------------------------------------------------------------------------------

Ries L. A. G., Kosary C. L., Hankey B. F. et al. eds. SEER cancer statistics review, 1973 - 1995. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 1998.
Parkin D. M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of the wolrldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int. J. Cancer 1993; 54: 594-606.
Чиссов В. И., Старинский В. В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность). Москва, 2002 стр. 12-23
Чиссов В. И., Старинский В. В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году. Москва, 2001. стр. 28.
Abbas F., Scardino P. T. Why neoadjuvant androgen deprivation prior radical prostatectomy is unnecessary. Urol. Clin. North. Am. 1996; 23: 587.
Wieder J. F., Soloway M. S. Incidence, etiology, location, prevention and treatment of positive surgical margins after radical prostatectomy for prostate cancer. J. Urol. 1998; 160: 299.
Lerner S. E., Blute M. L., Zincke H. Extended experience with radical prostatectomy for clinical stage T3 prostate cancer : outcome and contemporary morbidity. J. Urol. 1995; 154: 1447-1552.
Vallet B. S. Radical perineal prostatectomy subsequent to bilateral orchidectomy. DEL. Med. J. 1944; 16: 18-20.
Scott W. W., Boyd H. L. Combined hormone control therapy and radical prostatectomy in the treatment of selected cases of advanced carcinoma of the prostate^ a retrospective study based upon 25 years of experience. J. Urol. 1969; 101: 86-92.
Bruchovsky N. The metabolism of testosterone and dihydrotestosterone in androgen-dependent tumor. A possible correlation between dihydrotestosterone and tumor growth in vivo. Biochem. J. 1972; 127: 561-566.
Isaaks J. T., Coffey D. S. Adaptation vs selection as the mechanism responsible for relapse of prostate cancer to androgen ablation therapy as studied in the Dunning R-3327H adenocarcinoma. Cancer Res. 1981; 41: 5070-5075.
Labrie F., Dupont F., Cusan L. et al. Downstaging of localized prostate cancer by neoadjuvant therapy with flutamide and Lupron: the first controlled and randomized trial. Clin. Invest. Med. 1993; 16: 499-509.
Soloway M. S., Sharifi R., Wajsman Z. et al. Randomized prospective study comparing radical prostatectomy alone versus radical prostatectomy preceded by androgen blockade in clinical stage B2 (T2bNxMx) prostate cancer. J. Urol. 1995; 154:424-428.
Amling C. L., Blute M. L., Bergstralh E. J. et al. Preoperative androgen-deprivation therapy for clinical stage T3 prostate cancer. Semin. Urol. Oncol. 1997; 15: 222-229.
Van Poppel H., De Ridder D., Elgamal A. A. et al. Neoadjuvant hormonal therapy befor radical prostatectomy decreases the number of positive surgical margins in stage T2 prostate cancer: interim results of a prospective randomized trial. J. Urol. 1995; 154: 429-434.
Aus G., Abrahamsson P., Ahgren G. et al. Hormonal treatment before radical prostatectomy: a 3-year follow-up. J. Urol. 1998; 159: 2013-2017.
Gleave M., Goldenberg S. L., Chin J. L. et al. Randomized comparative study of 3 versus 8-month neoadjuvant hormonal therapy before radical prostatectomy: biochemical and pathological effects. J. Urol. 2001; 166: 500-507.
Boccardo F., Rubagotti A., Barichello M. et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus gosereline in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol? 17:2027, 1999.
Chatelain C., Fourcade R. O., Delshambre J. Bicalutamide (Casodex) versus combined androgen blocade (CAB): open French multicentre study in patients with metastatic prostate cancer. Br J Urol, suppl., 80: 283, abstract 1111, 1997.
Tyrrell CJ., Kaisary AV., Iversen P et al. A randomized comparison of "Casodex" (Bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in thr treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer/ Eur Urol 1998; 33 (5): 447-456.