ГЕМЦИТАБИН

ГЕМЦИТАБИН В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (РМП)

Болотина Л.В., Борисов В.И.

Московский научно-исследовательский институт им П.А. Герцена, Московский городской онкологический диспансер
РМП в структуре онкологических заболеваний составляет 4%, поражая мужчин и женщин в соотношении 3:1. Во всех европейских странах ежегодно отмечается тенденция к росту заболеваемости, уровень которой наиболее высок в Дании, Бельгии, Италии и Великобритании.

К наиболее важным факторам риска развития РМП относится курение. Так, по данным ВОЗ 50% заболевших мужчин и 33% женщин являлись хроническими курильщиками. Кроме того, работники ряда специальностей также относятся к категории повышенного риска заболевания РМП (трубочисты, минеры, сотрудники автосервисов, работники пищевых фабрик, химических предприятий, в особенности по производству пестицидов).

Наиболее часто (70-80%) встречаются поверхностные опухоли мочевого пузыря (МП), распространяющиеся в пределах слизистого и подслизистого слоев. Однако в 50-90% случаев поверхностный РМП склонен к рецидивированию, причем у половины больных рецидивы возникают в течение первого года после проведенного хирургического вмешательства. В связи с этим большинство специалистов в настоящее время считают необходимым дополнять хирургическое лечение (ТУР) местной лекарственной терапией. Для этого используют цитостатики, вакцину БЦЖ, нативные или рекомбинантные цитокины.

В большинстве случаев (90-95%) гистологическая структура представлена переходно-клеточным раком (1).

На долю инвазивного РМП, который характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, приходится до 30% опухолей этой локализации. С увеличением глубины инвазии возрастает риск поражения регионарных лимфатических узлов, достигающий 65% при Т4. Пятилетняя выживаемость при наличии метастазов в лимфатических узлах после радикального лечения составляет 10%, а при метастатическом процессе не превышает 5% (2).

У больных с отдаленными метастазами основным методом лечения является системная химиотерапия. На этом этапе болезни основная цель лечения состоит в том, чтобы затормозить развитие опухолевого процесса и продлить жизнь.

Достоверно доказанным считается преимущество полихимиотерапии перед введением цитостатиков в режиме монотерапии. В случае использования комбинированной химиотерапии ответ на лечение наблюдается более чем в 50% случаев, однако редко удается добиться значительного увеличения выживаемости при метастатическом процессе.

До последнего времени возможности химиотерапии РМП были весьма ограничены. Традиционно применяемыми являются схемы M-VAC и CMV с уровнем ответа на лечение 40-60% при медиане выживаемости около 1 года (1). Однако это достаточно жесткие схемы, приводящие к развитию более чем у 85% больных побочных реакций и осложнений, основными из которых являются миелосупрессия (38%), нефротоксичность (36%), мукозиты и высокая эметогенность (76%) (3). Еще большие проблемы возникают при прогрессировании процесса, в связи с отсутствием схем второго ряда.

Главные усилия исследователей направлены на поиск химиопрепаратов, обладающих высокой активностью при РМП, что позволит увеличить выживаемость и уменьшить симптомы болезни, но с меньшей токсичностью.

В последние годы в литературе появились сведения об эффективности при РМП таких препаратов как паклитаксел, ифосфамид, нитрат галлия, гемцитабин (4). При этом важно отметить, что ифосфамид и нитрат галлия показали ограниченную активность у больных, ранее получавших лечение цисплатином (5). В 1 фазе клинических исследований у этих больных была показана эффективность гемцитабина от 24% до 28% (6), а в последствие изучена его роль для лечения распространенного РМП в сравнении с другими химиопрепаратами и исследованы комбинации лекарственных средств (7-17).

Von der Maase et al (7) исследовали комбинацию гемцитабина и цисплатина в лечении 44 больных распространенным РМП, ранее не получавших химиотерапию. Гемцитабин назначали в дозе 1000 мг/м2 и цисплатин в дозе 35 мг/м2 еженедельно трижды с последующим недельным перерывом. Общий уровень ответа составил 41%. Эффект отмечен при локализации метастазов в печени, легких и костях. 3-я и 4-я степени гематологической токсичности включали тромбоцитопению (71%) и нейтропению (46%).

В исследовании Moore et al (8), включавшем 31 больного генерализованным РМП, гемцитабин назначался в режиме 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни и цисплатин в дозе 70 мг/м2 во 2-й день с последующим 2-х недельным перерывом. Общий уровень ответа на лечение составил 57%, при этом зарегистрировано 6 полных ответов из 29 оцененных больных. Медиана выживаемости составила 13,2 месяца. Спектр токсичности был таким же, как и в предыдущем исследовании и составил 32% для нейтропении и 55% для тромбоцитопении. В связи с развившимися токсическими реакциями всем больным потребовалась редукция доз гемцитабина на 8 и 15 дни.

Kaufman et al (9) изучали эффективность и токсичность данной комбинации лекарственных средств у 47 больных распространенным РМП. Гемцитабин назначался в дозе 1200 мг/м2 1,8 и 15 дни и цисплатин в 1-й день. Первым 13 больным цисплатин назначался в дозе 100 мг/м2, однако из-за наблюдавшейся миелосупрессии следующим 34 больным доза его была редуцирована до 75 мг/м2. Общий уровень ответа составил 66%, при этом наблюдалось 13 полных и 18 частичных ответов.

Замена в этой лечебной комбинации цисплатина на карбоплатин по данным, полученным Santoro et al (10), приводит к снижению лечебного эффекта в 1,5 раза. Гемцитабин назначался в дозе 1000 мг/м2 1и8 дни и карбоплатин 300 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла. Общий уровень ответа составил лишь 38%.

Основываясь на данных об активности таксанов при РМП, был проведен ряд исследований, оценивающих эффективность и токсичность комбинации таксанов и гемцитабина.

Marini et al (11) назначали гемцитабин в дозе 2500-3000 мг/м2 и паклитаксел в дозе 150 мг/м2 каждые 2 недели. Лечение проводилось 16 ранее не леченным платиновыми производными больным с распространенным РМП. Из 15 оцененных больных у 3 зарегистрирован полный ответ. Общий уровень ответа составил 53%. 3-я и 4-я степени токсичности включали нейтропению (43%) и нейротоксичность (6%). Один больной умер во время лечения от нейтропенического сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения. Это исследование продолжается в настоящее время.

В исследование Meluch et al (12) было включено 26 больных, получавших гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 1,8 и 15 дни и паклитаксел в дозе 200 мг/м2 в 1-й день с последующим недельным перерывом. Из 25 оцененных больных ранее не получали специфическое лечение 15 человек, 10 - ранее получали химиотерапию. В целом общий уровень ответа составил 60%, однако, важно отметить, что у ранее не леченных больных он составил 80% и лишь 30% у ранее получавших лекарственное лечение. 3-я и 4-я степени токсичности включали нейтропению (50%) и тромбоцитопению (19%).

Комбинация гемцитабина и доцетаксела изучалась Dimopoulos et al (13) у 20 пожилых больных (средний возраст составлял 78 лет) с нарушенной функцией сердца или легких. Гемцитабин назначался в дозе 1000 мг/м2 1,8 дни и доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в 8 день с последующим 2-х недельным перерывом. С 12 по 16 дни лечения все больные получали G-CSF. У 16 оцененных больных общий уровень ответа составил 50%, причем все ответы были полными. 3-я и 4-я степени токсичности включали нейтропению (12%) и мукозиты (6%).

Помимо этого в настоящее время исследуются другие комбинации на основе гемцитабина у больных, ранее получавших комбинированную химиотерапию на основе платиновых производных.

Так, Bruni et al (14) изучал комбинацию гемцитабина с винорельбином. У 4-х из 10 больных зарегистрирована частичная ремиссия и у 2-х стабилизация процесса. Полных ответов получено не было. Однако и токсичность была меньшей степени (3-я) и включала нейтропению в 20% случаев, тромбоцитопению (10%) и анемию (10%).

С целью дальнейшего повышения эффективности проводимого лечения, в последние годы предпринимаются попытки изучения трехкомпонентных комбинаций с включением новых препаратов.

В частности Bellmunt et al (15,16) при назначении гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1,8 дни, цисплатина в дозе 70 мг/м2 в 1-й день и паклитаксела в дозе 80 мг/м2 1 и 8 дни 21-дневного лечебного цикла получили общий уровень ответа 79%. Кроме того, почти 20% из них были полными.

При изучении другой трехкомпонентной схемы, в которой цисплатин был заменен карбоплатином (17) достигнут общий уровень ответа 58% при 25% полных ответов.

Таким образом, становится очевидным, что режимы химиотерапии распространенного РМП, включающие современные препараты, обладают в целом сравнимой эффективностью, которая в среднем составляет 60-80%. Спектр токсических реакций также представлен в основном гематологическими проявлениями, что в некоторых случаях требует корригирующей терапии. Наиболее выигрышной представляется комбинация гемцитабина и цисплатина, которая при высокой эффективности обладает достаточно безопасным спектром токсичности.

Список литературы:

Scher HI, Shipley WU, Herr HW. Cancer of the Bladder. In: Cancer, Principles and Practice of Oncology. 5 ed. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997: 1300-1322.
Pollera C.F., Ceribelli A., Crecco M et al "Weekly gemcitabine in advanced bladder cancer: a preliminary report from a phase I study". Annals of Oncology 5 (2): 182-184, 1994.
Witte R.S., Elson P., Bono B., et al: Eastern Cooperative Oncology Group phase II trial of ifosfomide in the treatment of previously treated advanced urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology 15(2):589-593,1997.
Einhorn L.H., Roth B.J., Ansari R. et al: Phase II trial of vinblastine, ifosfomide, and gallium combination chemotherapy in metastatic urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology 12(11):2271-2276, 1994.
Siedman A.D., Scher H.I., Heinemann M.N., et al: Continuos infusion gallium nitrate for patients with advanced refractory urothelial tract tumors. Cancer 68(12):2561-2565,1991.
Roth B.J.: Ifosfomide in the treatment of bladder cancer. Seminars in Oncology 23(3): 50-55, 1996.
Von der Maase H, Andersen L, Crino L, et al. A phase 2 study of gemcitabine and cisplatin in patients with transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1997; 16: A1155.
Moore MJ, Winquist EW, Murray N, et al. Gemcitabine plus cisplatin, an active regimen in advanced urothelial cancer: a phase 2 trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1999; 17: 2876-2881.
Kaufman D, Stadler W, Carducci M, et al. Gemcitabine (GEM) plus cisplatin (CDDP) in metastatic transitional cell carcinoma (TCC): final results of a phase 2 study. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1998; 17: A1235.
Santoro A, Santoro M, Maiorino L, et al. Phase 2 trial of gemcitabine plus carboplatin for urothelial transitional ceii carcinoma (UTCC) in advanced or metastatic stage. Ann Oncol 1998; 9 (suppl 2): A647.
Marini L, Sternberg CN, Sella A, et al. A new regimen of gemcitabine and paclitaxel in previously treated patients with advanced transitional cell carcinoma. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18: A 1335.
Meluch AA, Greco FA, Burris HA, et al. Gemcitabine and paclitaxel in combination for advanced transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelial tract: a trial of the Minnie Pearl Research Network. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18: A 1338.
Dimopoulos MA, Anagnostopoulos A, Pantazopoulos D, et al. Primary treatment of muscle-invasive bladder cancer in elderly patients and in patients with impaired heart or lung function with gemcitabine and docetaxel. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18: A 1297.
Bruni GS, Posca T, Cellento G. Gemcitabine and navelbine in elderly patients with bladder cancer: pilot study. Ann Oncol 1998; 9 (suppl 4): A 307.
Bellmunt J, Carles J, Climent MA, et al. Phase 1 trials of paclitaxel, cisplatin and gemcitabine (TCG) in patients with advanced transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1998; 17: A 1236.
Bellmunt J, Guillem V, Paz-Arex L, et al. A phase 2 trial of paclitaxel, cisplatin and gemcitabine (TCG) in patients with advanced transitional cell carcinoma (TCC) of the urothelium. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1999; A 1279.
Vaishampayan U, Smith D, Redman B, et al. Phase 2 evaluation of carboplatin, paclitaxel and gemcitabine in advanced urothelial carcinoma. Proc Annu Meet Am Soc Clin Oncol 1999; 18: A 1282.