ИНВАЗИВНЫЙ РАК

ИНВАЗИВНЫЙ РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

ВВЕДЕНИЕ

Рак мочевого пузыря является одной из актуальных проблем в онкологии вообще и в онкоурологии в частности. Оценивая динамику заболеваемости в России с 1991 по 2000 год отмечается рост заболеваемости (с 0,55 до 0,67 на 100000 населения соответственно). Среднегодовой темп прироста заболеваемости составил 3,34%. Абсолютное число больных с впервые в жизни установленным диагнозом рак мочевого пузыря в 2000 году равнялось 11379 (1). Причем, I и II стадии процесса были выявлены в 45,8%, III - в 35,2%, IV - в 13,6%. Летальность на первом году жизни с момента установки диагноза составила 29,7%. В 2000 году от рака мочевого пузыря погибло 7067 больных (2).

Среди основных этиологических факторов рака мочевого пузыря выделяют органические красители, никотин, папилловирусная инфекция, шистостомоз.

Во всех странах в подавляющем большинстве случаев рак мочевого пузыря (90-95%) представлен переходно-клеточной карциномой, оставшийся процент приходится на плоскоклеточный рак и аденокарциному (3).

При поверхностном раке применяются различные эндовезикальные вмешательства. В настоящее время это прежде всего трансуретральные резекции мочевого пузыря (ТУР). Однако, процент рецидивов после подобных операций в среднем достигает 50-90%, причем у 50% больных рецидивы возникают в течение первого года. Причин тому достаточно много, прежде всего это мультицентричность зачатков опухоли, многие из которых не видны глазом (наличие невыявленных очагов carcinoma in situ), имплантация опухолевых клеток, низкая дифференцировка опухоли и другие плохие прогностические факторы, которые способствуют возникновению внутрипузырного рецидива. В связи с чем в группе повышенного риска используются дополнительные способы лечения: фотодинамическая терапия (может быть использована как самостоятельный вид лечения при определенных показаниях), внутрипузырная иммуно- и химиотерапия.

Когда выполнение ТУР невозможно применяют трансвезикальные резекции опухолей. Данный вид оперативного вмешательства позволяет определить истинный размер опухоли, оценить состояние паравезикальной клетчатки и зон регионарного метастазирования.

К инвазивному РМП по данным классификации TNM (4) относится:

Т2 - опухолевая инвазия мышечного слоя
Т2а - опухолевая инвазия поверхностного мышечного слоя
Т2в - опухолевая инвазия глубокого мышечного слоя (наружняя половина)
Т3 - опухоль распространяется на паравезикальную клетчатку (внутренняя половина)
Т3а - микроскопическая инвазия
Т3в - макроскопическая инвазия (экстравезикальный конгломерат)
Т4 - опухоль распространяется на один из следующих органов: предстательную железу, матку, влагалище, стенку таза, брюшную стенку
Т4а - опухолевая инвазия предстательной железы или матки, или влагалища
Т4в - опухолевая инвазия стенки таза или брюшной стенки
Nх - регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 - нет метастазов в регионарные лимфатические узлы
N1 - метастаз в одном регионарном лимфатическом узле не более 2 см в наибольшем измерении
N2 - метастаз в одном регионарном лимфатическом узле более 2 см, он не более 5 см в наибольшем измерении или множественные лимфатические узлы, ни один из которых не более 5 см в наибольшем измерении
N3 - метастазы в регионарных лимфатических узлах более 5 см в наибольшем измерении
M - отдаленные метастазы
MХ - отдаленные метастазы не могут быть оценены
M0 - нет отдаленных метастазов
M1 - отдаленные метастазы
Регионарными лимфатическими узлами для мочевого пузыря являются узлы подвздошной и обтураторной групп.

На сегодняшний день единственным радикальным вмешательством, при раке мочевого пузыря считается радикальная цистэктомия. Это тяжелая операция, часто приводящая к инвалидизации больных. У мужчин этот вид операции подразумевает под собой удаление мочевого пузыря с паравезикальной клетчаткой и фасцией таза, предстательной железы с простатической частью уретры и семенных пузырьков, подвздошно-обтураторную лимфаденэктомию, У женщин в данный объем входит подвздошно-обтураторная лимфаденэктомия, удаление мочевого пузыря с паравезикальной клетчаткой и фасцией таза, уретра, матка с придатками и передняя стенка влагалища. Операция может быть закончена:

отведением мочи на переднюю брюшную стенку (уретерокутанеостомия),
формированием мочевого резервуара из сегмента тонкой или толстой кишки с отведением мочи на переднюю брюшную стенку (уростомия) или ортотопическая пластика, заключающаяся в восстановлении мочеиспускания через уретру.
Инвазивный РМП, на долю которого приходится более 30% опухолей этой локализации, характеризуется агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. При поражении мышечной оболочки, инвазии околопузырной клетчатки и распространении опухоли на соседние органы (Т2-Т4) повышается риск поражения регионарных лимфатических узлов, он составляет 30% при Т2 и достигает 65% при Т4 (5). 5-летняя выживаемость при поражении регионарных лимфатических узлов после радикального хирургического лечения составляет около 10%, а при генерализованном процессе не превышает 5% (6).

К консервативным методам лечения инвазивного рака мочевого пузыря относятся лучевая терапия и химиотерапия. Вышеуказанные виды лечения могут применяться как самостоятельно, так и в составе комбинированной и комплексной терапии.

Лучевая терапия в самостоятельном режиме применяется в виде дистанционной, внутриполостной и реже в режиме внутритканевого облучения. При данный виде лечения к опухоли подводят суммарную очаговую дозу не менее 65 - 75 Гр, к зонам клинического распространения - 40-50Гр. По данным ряда авторов предоперационная лучевая терапия при опухолях распространенностью Т3в-Т4 увеличивает 5-летнюю выживаемость соответственно на 10% и 5%. Однако, несмотря на то, что 5-летняя выживаемость при таком подходе несколько увеличивается, большинство больных в ближайшие сроки погибают от генерализации процесса, что диктует необходимость применения дополнительной системной химиотерапии.

Части больных, которым из-за местной распространенности процесса невозможно выполнение радикального хирургического вмешательства, а также при наличии тяжелой сопутствующей патологии лучевая терапия может применяться как самостоятельный вид лечения.

Системная химиотерапия чаще всего используется в комбинации с лучевым и оперативным вмешательством (нео- и адъювантный режимы), но также может быть использована как самостоятельный метод лечения при диссеминированном процессе. При этом применяются различные схемы и режимы введения химиопрепаратов.

Показанием для предоперационной химиотерапии является местная распространенность опухоли, не позволяющая выполнить радикальную операцию. Задачами ее являются уменьшение размера опухоли, воздействие на субклинические метастазы, создание условий для абластичного выполнения операции, определение индивидуальной чувствительности опухоли.

Шведская урологическая группа подвела результаты рандомизированного исследования, проводимого в 1986-89 гг., в котором использовалась комбинация ПХТ с включением цисплатина и доксорубицина, а в последующем - оперативное вмешательство (цистэктомия). В результате было отмечено увеличение выживаемости пациентов при Т3-Т4 распространенности опухолевого процесса в сравнении с больными, получавшими только оперативное лечение (7). Полученные данные позволили им начать второе исследование, которое проводилось в 1991-97 гг. В него было включено 316 пациентов с распространенностью опухоли T2-T4NxM0. Одной группе больных в предоперационном плане проводилось 3 курса ПХТ с включением цисплатина и метотрексата. Контрольная группа получала только оперативное лечение. Поражение лимфатических узлов в исследуемой и контрольной группе отмечено в 17% и 21% соответственно. Среднее время наблюдения составило 3,5 года. Общая 5-летняя выживаемость в каждой группе равнялась 50%. В результате проведенного исследования сделан вывод о том, что использованный режим химиотерапии хорошо переносится, однако очевидного терапевтического выигрыша при данном сроке не дает. (8)

Интерес представляют результаты комбинированного лечения инвазивного РМП с использованием неоадъювантной ПХТ по схеме M-VAC/M-VEC у 119 больных с распространенностью опухолевого процесса T2-T4NxM0. Из них 33 (27,7%) пациента получали лечение по поводу рецидива болезни. Химиотерапия проводилась в течение 8 дней в дозах: метотрексат 20 мг/м2, винбластин 5 мг/м2, адриамицин 40 мг/м2 (фарморубицин 60 мг/м2), цисплатин 100 мг/м2. Количество курсов колебалось от 1 до 4, но 91% больных получили 1 или 2 курса лечения. Данная схема оказалась эффективна при стадиях T2N0M0 и T3N0M0, а также при рецидивах болезни более, чем в 50% случаев. Однако у 46% она оказалась неэффективной, в том числе возникло прогрессирование процесса. Трехлетняя выживаемость при полном ответе на лечение составила 100%, при частичном - 60%, при отсутствии эффекта - 30% (9).

Показаниями к послеоперационной химиотерапии являются: инвазия глубокого мышечного слоя, наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, распространение опухоли на паравезикальную клетчатку и соседние органы, инвазия опухоли в кровеносные и лимфатические сосуды.

Основными аргументами в пользу адъювантной химиотерапии перед неоадъювантной являются: точное стадирование процесса (по результатам гистологического исследования), снижение или полное исчезновение риска возникновения новых популяций опухолевых клеток после хирургического вмешательства, проведение в более ранние сроки оперативного лечения.

Роль адъювантной ПХТ была оценена в рандомизированном исследовании, включавшем 91 больного c распространенностью опухолевого процесса Т3-Т4N0-N+M0. Одной группе производили цистэктомию с последующими 4 курсами ПХТ по схеме CAP, контрольная группа получала только оперативное лечение. В результате исследования было отмечено увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости при Т3-Т4 или поражении лимфатических узлов с 46% до 70% в группе больных с адъювантной лекарственной терапией. Кроме того, общая выживаемость увеличилась с 2,4 до 4,3 года (10).

В другом рандомизированном исследовании, проведенном W. Stockle et al, у 49 больных РМП 3-4 стадий (Т3a-T4aN0-N+M0) оценивалась эффективность 4 курсов адъювантной ПХТ, проводимой по схеме M-VAC/M-VEC, после цистэктомии в сравнении с группой больных, перенесших только оперативное вмешательство. В результате исследования показано снижение риска возникновения рецидива болезни с 82% до 17% при дополнении хирургического метода лекарственной терапией (11).

Следует отметить, что до настоящего времени спектр противоопухолевых препаратов, активных при РМП, отмечается ограниченным. Традиционно применяемой схемой является M-VAC/M-VEC (метотрексат, винбластин, адриамицин, цисплатин). Эффективность ее у больных с генерализованными формами заболеваний около 40%. Медиана выживаемости при этом равна 12,5 месяцев. Однако это достаточно жесткая схема, приводящая к развитию более, чем у 85% больных побочных реакций и осложнений. Наиболее значимы из них миелосупрессия, которая наблюдается в 38% случаев, нефротоксичность, возникающая у 36% больных, высокая эметогенность - до 76%.(12).

Распространенность первичной опухоли при РМП является важнейшим прогностическим фактором и определяет выбор метода лечения.

При наличии у больного резектабельной опухоли, как правило, выполняется цистэктомия, которая считается "золотым стандартом" в лечении РМП 2-3 стадии (Т2-Т3N0M0). Распространение процесса на соседние органы делает нецелесообразным выполнение оперативного вмешательства. По мнению ряда авторов наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах, когда диагностируется 4 стадия процесса, также приводит к необходимости отказа от хирургического лечения.

Консервативная терапия имеет ряд преимуществ: относительно легко переносится, отсутствует тяжелый послеоперационный период, может быть использована у больных с интеркурентными заболеваниями, исключается инвалидизация больных, в связи с чем выше качество их жизни.

Системная химиотерапия, использующаяся с адъювантной целью, позволяет улучшить результаты лечения больных 2-3 стадий за счет воздействия на субклинические метастазы.

При наличии у больного местно-распространенного процесса или отдаленных метастазов химиотерапия на настоящий момент является основным методом лечения. Системное введение химиопрепаратов позволяет добиться лечебного воздействия как на первичную опухоль и отдаленные метастазы, так и на субклинические очаги поражения. Среди пациентов, страдающих РМП, существует часть соматически сохранных больных, отказывающихся от калечащей операции. У данной категории больных даже при резектабельном процессе химиотерапия будет носить самостоятельный характер.

В последние годы в литературе появились сообщения о новых эффективных препаратах при РМП. К ним относятся паклитаксел, ифосфамид, нитрат галлия, гемцитабин. (13,14,15,16,17,18,19,20). Однако важно отметить, что ифосфамид и нитрат галлия показали ограниченную активность у пациентов, получавших предварительное лечение цисплатином (21). Большое значение имеет эффективность некоторых из этих препаратов у больных, резистентных к схеме M-VAC. Так, эффективность гемцитабина, используемого в режиме монотерапии, составила у этих больных по данным ряда авторов от 24 до 28% (22,23,24,25). Ни у кого не вызывает сомнения, что режимы химиотерапии при РМП должны базироваться на платиновых производных. С этих позиций особенно важными являются данные о синергизме действия цисплатина и гемцитабина.

В отделении химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена был разработан новый лечебный режим сочетания гемцитабина и цисплатина у больных распространенным РМП.

Показания и противопоказания к использованию метода.

Показаниями к назначению химиотерапии , включающей гемцитабин и цисплатин, в послеоперационном периоде, являются наличие инвазии глубокого мышечного слоя по данным гистологического исследования операционного материала, наличие инвазии околопузырной клетчатки, поражение лимфатических узлов, наличие опухолевых клеток в крае резекции при выполнении органосохранной операции. Кроме того, при отказе пациента от хирургического вмешательства химиотерапия может быть назначена в качестве самостоятельного метода лечения.

Противопоказаниями к назначению химиотерапии гемцитабином и цисплатином могут служить почечная недостаточность, сопровождающаяся изменением биохимических показателей крови, отягощенный аллергологический анамнез, тяжелая сопутствующая патология, не позволяющая применять гипергидратацию, изменения в показателях периферической крови.

Материально-техническое обеспечение

Для проведения 1 курса химиотерапии на одного больного необходимы следующие лекарственные средства: гемцитабин из расчета 3 г/м2 (в среднем 5,4 г) - препарат фирмы "Lilly", США, цисплатин из расчета 100 мг/м2 (в среднем 180 мг), антиэметик эмесет 8 мг № 5 в ампулах - препарат фирмы "Cipla", Индия, 5 систем для капельных вливаний, физиологический раствор.

Описание метода

Всем больным после установления диагноза и распространенности процесса по данным морфологического исследования операционного материала назначалась химиотерапия в следующем режиме: гемцитабин 1000 мг/м2 в виде 30-минутной внутривенной инфузии в 1,8 и 15 дни и цисплатин в дозе 100 мг/м2 во 2 день с общепринятой методикой гипергидратации. Каждое введение химиопрепаратов сопровождалось назначением антиэметиков. При введении гемцитабина использовали внутривенное введение ондансетрона (эмесета) в дозе 8 мг, при введении цисплатина препарат применяли в дозе 16 мг.

Интервал между курсами лечения составлял 3 недели. Всего проводилось 5 курсов послеоперационной химиотерапии.

Эффективность использования метода

В отделении химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена послеоперационная химиотерапия при инвазивном РМП проведена 50 больным. Из них мужчин было 44 человека, женщин -6 человек, возраст больных находился в интервале от 40 до 73 лет.

Распределение больных по стадиям было следующим: 2 стадия (Т3N0M0) - 15 человек, 3 стадия (T3bN0M0, T4N0M0) - 15 человек, 4 стадия с поражением регионарных лимфатических узлов - 20 человек. Гистологическая структура опухоли во всех случаях была представлена переходно-клеточным раком.

Среди 50 больных у 23 пациентов диагноз установлен впервые, а 27 ранее было проведено различное лечение (ТУР, ТУР + БЦЖ).

У 50 больных проведено 234 курса лечения, причем у 43 пациентов (86%) удалось провести все 5 запланированных курсов химиотерапии. У 5 больных проведено по 3 курса лечения, у 2 больных - по 2 курса химиотерапии. Основываясь на этом большом опыте, мы можем констатировать высокую эффективность изученной комбинации.

Оценка лечебного эффекта проводилась после 2 и 5 курсов терапии, далее 1 раз в 3 месяца. Лечебный эффект оценивался по времени возникновения рецидива болезни или появления отдаленных метастазов. Токсичность оценивалась соответственно критериям ВОЗ. Проведена оценка годичной выживаемости. Обследование включало в себя контрольную цистоскопию; УЗИ органов малого таза, брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза, паховых областей; рентгенографию органов грудной клетки; скеннирование костей скелета (при наличии жалоб).

Из 50 пролеченных больных у 5 (10%) наблюдался рецидив заболевания, который возник в сроки от 9 до 12 месяцев. Рецидив зарегистрирован у 3 больных с 4 стадией процесса, у 1 с 3 стадией и у 1 со 2 стадией заболевания. Из 5 человек у 4 рецидивная опухоль локализовалась в мочевом пузыре, у 1 отмечено метастатическое поражение парааортальных лимфатических узлов. Все больные пережили один год, то есть годичная выживаемость составила 100%.

Токсические реакции исследуемого лечебного режима были прогнозируемыми и управляемыми. Гематологическая токсичность была представлена анемией 2 степени у 28,3% больных, тромбоцитопенией у 46,7%, нейтропенией 1-2 степени у 86,7%. Гриппоподобный синдром 1 степени, тошнота 1 степени, алопеция 2 степени и кожная сыпь 1-2 степени наблюдались в 20%, 13,3%, 8,3% и 3,3% случаев соответственно.

В целом невысокую степень гематологической токсичности можно объяснить 3-недельным интервалом между курсами химиотерапии, что позволяло больным сохранять уровень лейкоцитов не ниже 3,0х109 /л в процессе всех 35 дней лечебного цикла.

Очень важно, что ни в одном случае не наблюдалось токсических реакций 3 и 4 степени выраженности. Между тем, необходимо отметить, что каждое введение химиопрепаратов сопровождалось введением антиэметиков, чем и можно объяснить незначительную степень гастроинтестинальной токсичности.

Повышение уровня трансаминаз, мочевины и креатинина ни в одном случае не превышало норму более чем в 1,25 раза, что соответствовало 0 степени токсичности по критериям ВОЗ.

Описанный в литературе гриппоподобный синдром хорошо контролировался применением антипиретиков, и ни в одном случае температура тела не превышала 38 °С. Алопеция была обратимой и в 2 раза чаще развивалась у женщин. Кожная сыпь бесследно купировалась самостоятельно после завершения лечения.

Заключение

Проведенное исследование, основанное на анализе результатов лечения большой группы больных, суммарно получивших более 200 единообразных курсов химиотерапии, позволяет констатировать высокую активность изученного режима гемцитабина и цисплатина в лечении распространенного РМП. У 90% больных удалось добиться безрецидивной годичной выживаемости. Только у 10% пациентов возник рецидив или прогрессирование заболевания в сроки от 9 до 12 месяцев. Полученные нами данные согласуются с результатами, представленными другими исследователями. Важно отметить, что в сравнении с данными зарубежных исследователей, степень токсических реакций в нашем исследовании, наблюдаемая в процессе лечения была значительно ниже (1-2 степень) при сохранении лечебной дозы цисплатина - это может быть объяснено увеличенным интервалом между курсами химиотерапии. Вероятно, увеличение интервала позволяло больным полностью восстанавливать гемопоэз к началу очередного курса лечения.

Список литературы

Чиссов В.И., Старинский В.В. Злокачественные новообразования в России в 2000 году. Москва 2002
Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году. Москва 2001
Scher HI, Shipley WU, Herr HW. Cancer of the Bladder. In: Cancer, Principles and Practice of Oncology. 5ed. De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers; 1997:1300-1322.
TNM: Классификация злокачественных опухолей. 5-е издание / Под ред. Н.Н. Блинова. - СПб.: Эскулап, 1998.
Теплов А.А. "Хирургическое и комплексное лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря. Состояние проблемы. Выбор лечебной тактики". Материалы международного научного форума "Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы", 1999г.
Чернышев И.В. "Консервативное лечение местнораспространенного рака мочевого пузыря". Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1998 г.
Stamberg C.N.,Yagoda A., Scher H.I. et al: Methotrexate, vinblastine, doxombicin and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urotelium. Cancer 64(12): 2448-2458, 1989.
Malmstrom Per-Uno, Rintala Erkki et al : Chemotherapy in invasive bladder cancer. Materials of XVII congress European Association of Urology, Stockholm, 1999.
Гоцадзе Д.Т. "Цистэктомия в комбинированном и комплексном лечении рака мочевого пузыря". Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 1991 г.
Skinner D.G., Daniels J. R., Russell C.A., et al: The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol 145: 459-464, 1991.
Stockle M., Meyenburg W, Weliek S et al: Advanced bladder cancer: improved survival after radical cystectomy and three adjuvant cycles of chemotherapy - results of a controlled prospective study. J. Urol. 148: 302-307, 1992.
Варламов С.А. "Оптимизация лечения больных инвазивным раком мочевого пузыря". Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1999 г.
Теплов А.А. "Хирургическое и комплексное лечение больных инвазивным раком мочевого пузыря. Состояние проблемы. Выбор лечебной тактики". Материалы международного научного форума "Онкология на рубеже XXI века. Возможности и перспективы", 1999г.
Чернышев И.В. "Консервативное лечение местнораспространенного рака мочевого пузыря". Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, 1998 г.
Чиссов В.И., Старинский В.В. "Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году", стр.108, Москва, 2001
Bruni G, Posca T, Cellento G: Gemcitabine and navelbine in elderly patients with bladder cancer pilot study Ann Oncol 1998; 9 (suppi 4): f 307.
Cote R, Esrig D et al: P 53 and the treatment of bladder cancer. Nature 1997;385: 123-124.
De Lena M., Gridelli С., Lorusso V., Amadori D., Antimi M., Luporini G., Pollera C., Oliva C.: Gemcitabine activity (objective responses and symptom improvement) in resistant stage IV bladder cancer. Proc. Annu MeetASCO, 1996.
Delager R, Guinan P, Lamm DL et al: Long-term complete remission in bladder carcinoma in situ with intravesical Tice baccilus Calmette-Guerin: overview analisis of six phase 2 clinical trials. Urology 1991; 38: 507.
Henney CS, Kurihayashy K, Kem DE et al: Interleukin-2 augments natural killer cell activity. Nature 1981; 291: 335.
Einhom L.H., Roth B.J., Ansari R. et al: Phase II trial of vinblastine, ifosfomide, and gallium combination chemotherapy in metastatic urothelial carcinoma. Journal of Clinical Oncology 12(11):2271-2276, 1994.
Lomsso V, Pollera CF, Antimi M et al: A phase 2 study of gemcitabine in patients with transitional cell carcinoma of the urinary tract previously treated with platinum. Eur J Cancer 1998; 34: 1208-1212.
Stadler W.M., Kuzel T.M., et al: A phase II study of Gemcitabine in bladder cancer. Medicine Section ofHematology/Oncology.
Stadler WM, Kuzel T, Roth B, Raghavan, Dorr F: A phase 2 of single agent gemcitabine in previously untreated patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 3394-3398.
Moore MJ, Tannock IF, Ernst DS, Huan S, Murray N: Gemcitabine: a promising new agent in the treatment of advanced urothelial cancer. J Clin Oncol 1997;15:3441-3445.