НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

ПРОТОКОЛ. НЕОАДЪЮВАНТНАЯ (ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ) ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ КАСОДЕКСОМ В ДОЗЕ 150 МГ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ РАДИКАЛЬНОЙ ПРОСТАТЭКТОМИЕЙ У БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННЫМ И МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее распространенным злокачественных новообразований у мужчин, занимая в структуре заболеваемости в США и Западной Европе 1-2 места (1, 2). В России заболеваемость РПЖ с 1991 по 2000 гг лет выросла на 60,1% и в структуре всех злокачественных новообразований у мужчин РПЖ занимает 4 место (3). На долю локализованного опухолевого процесса приходится 31,5%, а на долю местно-распространенного - 39,9% всех первично диагностированных случаев РПЖ (4).

Наиболее радикальным и поэтому одним из наиболее распространенных методов лечения РПЖ на стадиях локализованного и местно-распространенного процесса является оперативное вмешательство в объеме радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией. Однако несовершенство методов диагностики и клинического стадирования опухолей предстательной железы приводит к гиподиагностике распространенности процесса на дооперационном этапе и соответственно к снижению хирургического радикализма. Кроме того, стремление хирурга к достижению хороших функциональных результатов операции (нервосберегающая и уретросберегающая техника) также способствует увеличению числа нерадикальных операций. Так, по данным анализа литературы отмечается, что количество операций, сопровождающихся наличием опухоли по линии резекции, составляет 14 - 41% (в среднем - 25%) (5). В другом обзоре литературы частота край-позитивных препаратов после радикальной простатэктомии еще более вариабельна - 0 - 71%, составляя в среднем 28% (6). При анализе данных патоморфологических исследований после 1.088 радикальных простатэктомий, выполненных в клинике Mayo у больных с клинической стадией Т3, наличие опухолевого роста по линии резекции выявлено у 537 (49%) больных, а у 326 (30%) больных обнаружены метастазы в регионарных лимфатических узлах (7).

Метод неоадъювантной (предоперационной) гормональной терапии был предложен с целью повышения радикализма оперативного вмешательства, уменьшения числа рецидивов и соответственно с целью улучшения безрецидивной выживаемости. Еще в 1944 г. Vallet предложил выполнять перед промежностной радикальной простатэктомией двустороннюю орхидэктомию (8). В последующем были опубликованы данные о 10- и 15-летней выживаемости больных местно-распространенным РПЖ, которым перед радикальной простатэктомией выполнялась хирургическая кастрация (9). Выраженное уменьшение размеров опухоли и торможение опухолевого роста за счет апоптоза злокачественных клеток в результате неоадъювантной гормонотерапии продемонстрировано в ряде экспериментальных работ (10, 11). Но билатеральная орхидэктомия и эстрогенотерапия не нашли широкого применения в клинике в качестве вариантов неоадъювантной гормонотерапии вследствие значительного числа побочных эффектов. Наиболее интенсивно метод предоперационной гормонотерапии стал развиваться после того, как в клинической практике стали использоваться агонисты ЛГРГ и нестероидные антиандрогены, которые применялись, в основном, в режиме комбинированной (максимальной) андрогенной блокады. В исследовании Labrie применение комбинированной блокады андрогенов в течение 3 месяцев привело к снижению частоты выявления опухолевого роста по линии резекции до 13% по сравнению 38% в группе больных, которым проводилось только хирургическое лечение (12). В другом рандомизированном многоцентровом исследовании, вклюающем 303 больных РПЖ клинической стадии T2b проведение неоадъювантной гормонотерапии также приводило к снижению частоты инвазии капсулы предстательной железы (47% по сравнению с 78% в группе только хирургического лечения) и наличия опухоли по линии резекции (соответственно 18% и 48%). При этом не выявлено достоверных различий в частоте поражения семенных пузырьков и тазовых лимфатических узлов в обеих группах. В работе не сообщается о длительности безрецидивного периоде, частоте возникновения рецидивов и выживаемости больных (13). В исследовании по эффективности неоадъювантной терапии гормонотерапии при местно-распространенном РПЖ, включающем 72 больных с клинической стадией Т3 в группе комбинированного и 144 больных в группе хирургического лечения, также показано уменьшение частоты экстракапсулярной инвазии опухоли при проведении предоперационного лечения (61% по сравнению с 81%). Однако показатели безрецидивной выживаемости и длительности безрецидивного периода в течение 5 лет оказались одинаковыми в обеих группах (14). В последующих исследованиях также показано преимущество комбинированного лечения с использованием предоперационной гормональной терапии и последующей радикальной простатэктомии по сравнению с хирургическим лечением в виде уменьшения частоты инвазии капсулы предстательной железы, семенных пузырьков, наличия опухолевых клеток по линии резекции, но при этом продолжительность безрецидивного периода и частота рецидивирования, как правило, не прослеживается или достоверно не отличается (15-17).

Альтернативой кастрации или комбинированной андрогенной блокады является монотерапия нестероидными антиандрогенами. Данный метод гормонотерапии позволяет блокировать на уровне андрогенных рецептров внутри опухолевых клеток действие тестостерона и андрогенов надпочечников. Наибольшей эффективностью среди антиандрогенов в режиме монотерапии обладает бикалутамид (касодекс) в дозе 150 мг. В рандомизированном исследовании Boccardo F., включающем 220 больных распространенным РПЖ эффективность монотерапии касодексом в дозе 150 мг сравнивалась с эффективностью лечения по схеме комбмнированнной андрогенной длокады (золадекс и флуцином). Средний период наблюдения составил 38 месяцев, за это время не выявлено статистически значимого различия в безрецидивной и общей выживаемости между группами (18). В исследовании французских авторов (270 больных РПЖ) применение бикалутамида 150 мг в монорежиме также показало одинаковую эффективность с максимальной андрогенной блокадой (хирургическая или медикаментозная кастрация и нилутамид) по таким показателям, как объективный ответ на лечение в течение 6 месяцев, длительность периода до прогрессирования и общая выживаемость (19). При анализе качества жизни и сексуального интереса больных в двух данных исследованиях выявлено преимущество лечения касодексом и авторы делают вывод о том, что монотерапия касодексом в дозе 150 мг может являться альтернативой комбинированной андрогенной блокады для больных, желающих сохранить сексуальную активность (18, 19).

Наиболее представительное и хорошо документирование исследование по изучению эффективности и влияния на сексуальную активность больных РПЖ монотерапии касодексом в дозе 150 мг проведено Iversen P. и соавт (20). В исследование включено 1453 больных, из них у 480 диагностирован местно-распространенный (Т3/Т4) опухолевый процесс, у остальных больных - метастатический РПЖ. Больные были рандомизированы на 2 группы: в 1 группе пациенты получали монотерапию касодексом 150 мг, во 2 группе проводилась билатеральная орхидэктомия или лечение золадексом. Сроки наблюдения для больных с неметастатическим РПЖ составили - 6,3 года. За этот период умерли 56% больных. Средняя выживаемость больных в группе монотерапии касодексом 150 мг и в группе кастрации оказалась одинаковой. Также не было получено статистически достоверных различий во времени до прогрессирования в обеих исследуемых группах. При анализе качества жизни больных отмечено преимущество монотерапии касодексом в отношении сексуального интереса и физической активности пациентов. Через 12 месяцев после начала лечения снижение сексуальной активности по сравнению с исходным уровнем отметили 47% больных в группе хирургической и медикаментозной кастрации и только 23% больных, получавших касодекс 150 мг. При анализе побочных эффектов лечения выявлено значительное преобладание приливов у больных в группе кастрации (50,0%) по сравнению с больными, получавшими касодекс (13,1%). В группе монотерапии касодексом 150 мг более часто наблюдалась гинекомастия и болезненность грудных желез (соответственно 49,4% и 40,1%) по сравнению со стандартной терапией (4,4% и 1,9%). В подгруппе больных с метастатическим РПЖ продолжительность жизни больных, которым выполнялась кастрация, оказалась выше, чем у больных, получавших касодекс 150 мг, однако преимущество в выживаемости составило 6 недель. Кроме того, при анализе результатов лечения больных генерализованным РПЖ с благоприятным прогнозом не выявлено достоверных различий в выживаемости пациентов в обеих группах.

Таким образом, учитывая высокую эффективность монотерапии касодексом в дозе 150 мг, актуальным представляется изучение эффективности данного варианта лечения в режиме неоадъювантной (предоперационной) гормонотерапии перед радикальной простатэктомией у больных локализованным и местно-распространенным РПЖ.

Дизайн исследования.

Исследование является открытым многоцентровым нерандомизированным. В протокол включаются больные локализованным и местно-распространенным РПЖ, которым показана радикальная простатэктомия. Больных разделяют на 2 группы (соотношение больных 1:1):

больным первой группы после включения в протокол проводят неоадъювантную (предоперационную) гормональную терапию касодексом в дозе 150 мг ежедневно в течение 12 недель, после чего выполняют радикальную простатэктомию;
больным второй группы после включения в протокол выполняют радикальную простатэктомию.
После выполнения хирургического этапа лечения за больными проводят динамическое наблюдение: каждые 12 недель определяют уровень общего ПСА. При биохимическом прогрессировании (повышении уровня ПСА>0,2 нг/мл) проводится обследование, направленное на выявление местного рецидива или генерализации. В случае отсутствия признаков клинического рецидива инструментальное обследование проводится каждые 3 месяца. После выявления биохимического рецидива больному назначают гормональную терапию по схеме, определяемой исследователем, и проводят дальнейшее наблюдение за больным в течение 5 лет или до смерти больного.

Критериями эффективности лечения в обеих группах являются:

частота экстракапсулярной инвазии опухоли по данным послеоперационного морфологического исследования;
частота определения опухолевого роста по линии резекции по данным послеоперационного патоморфологического исследования;
степень гормонального патоморфоза по данным послеоперационного патоморфологического исследования;
изменение степени дифференцировки опухоли по данным послеоперационного патоморфологического исследования по сравнению с данными биопсии предстательной железы;
степень снижения уровня ПСА после 12 недель гормонотерапии касодексом 150 мг;
изменение объема предстательной железы после 12 недель гормонотерапии касодексом 150 мг;
длительность биохимического (по данным мониторинга ПСА) безрецидивного периода;
длительность периода до клинического местного рецидива или системного прогрессирования;
частота развития рецидивов в течение 5 лет;
безрецидивная выживаемость в течение 5 лет.
Цель исследования.

Основная цель исследовани я - определить, увеличивает ли неоадъювантная (предоперационная) гормональная терапия касодексом в дозе 150 мг длительность периода до биохимического прогрессирования после радикальной простатэктомии у больных локализованным и местнораспространенным РПЖ.

Дополнительные задачи исследования :

определить, снижает ли предоперационная гормонотерапия касодексом 150 мг частоту выявления опухолевого роста по линии резекции, прорастания опухоли за пределы капсулы предстательной железы или в семенные пузырьки, метастазов в тазовых лимфатических узлах при плановом послеоперационном морфологическом исследовании;
определить, приводит ли предоперационная гормонотерапия касодексом 150 мг к изменению степени дифференцировки и клинической стадии опухоли;
определить, увеличивает ли предоперационная гормонотерапия касодексом 150 мг длительность периода до клинического прогрессирования.
Отбор больных.

Количество больных.
В исследование предполагается включить 60 больных.

Критерии включения:

РПЖ клинической стадии T1c-T2aNxM0 при уровне ПСА>15,0 нг/мл или степени дифференцировки > 7 баллов по шкале Глисона;
РПЖ клинической стадииT2b-T3NxM0;
ожидаемая продолжительность жизни больного более 10 лет;
отсутствие противопоказаний к хирургическому лечению в объеме радикальной простатэктомии;
согласие больного на участие в исследовании.
Критерии исключения:

РПЖ клинической стадии T1a-T1bNxM0;
РПЖ клинической стадии T4NxM0;
метастазы в тазовых лимфатических узлах или отдаленные метастазы;
предшествующая противоопухолевая терапия (лучевая терапия, гормонотерапия, химиотерапия);
сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации;
ожидаемая продолжительность жизни менее 10 лет;
злокачественные новообразования других локализаций.
Критерии отмены неоадъювантной (предоперационной) гормональной терапии :

выраженные побочные реакции и осложнения (3-4 степени токсичности);
признаки клинического прогрессирования процесса.
План лечения.

Предоперационная гормональная терапия с последующим хирургическим лечением.

После включения в исследование (не позднее, чем через 4 недели) больной начинает принимать касодекс в дозе 150 мг (1 таблетка) перорально ежедневно в течение 84 дней (12 недель). Не позднее 4 недель после окончания гормонального лечения больному выполняют радикальную простатэктомию. В дальнейшем проводят динамическое наблюдение за больным до признаков биохимического или клинического прогрессирования.

Хирургическое лечение.

После включения больного в исследование не позднее, чем через 4 недели, больному выполняют позадилонную радикальную простатэктомию с тазовой лимфаденэктомией. В дальнейшем проводят динамическое наблюдение за больным до признаков биохимического или клинического прогрессирования.

Методы обследования.

После того, как выявляется кандидат на включение в исследование, ему выполняют биопсию предстательной железы. При морфологическом подтверждении рака проводят комплекс диагностических мероприятий, направленных на определение местной распространенности опухолевого процесса (клиническая стадия) и исключение генерализации. После включения больного в протокол проводят один из вариантов лечения (предоперационная гормонотерапия касодексом 150 мг с последующей радикальной простатэктомией или только радикальная простатэктомия). Больным, которым проводится предоперационная гормонотерапии, перед операцией проводят исследования по определению клинической эффективности гормонального лечения. В послеоперационном периоде проводят динамическое наблюдение за больными обеих групп, включающее регулярное определение уровня общего ПСА.