ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПОЧКИ

ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПОЧКИ

С.А. Варламов, А.Ф. Лазарев, Н.Ю. Пьянкова, Д.И. Ганов, В.Т. Голубцов, С.Н. Евдокимов, П.А. Шпиготская
г. Барнаул
Рак почки составляет по данным ВОЗ 3% всех злокачественных новообразований взрослого населения. В структуре заболеваемости среди опухолей мочеполового тракта занимает второе место после рака мочевого пузыря. Несмотря на широкое внедрение в практику здравоохранения ультра-звукового исследования и компьютерной томографии, количество больных с местнораспространен-ными и диссеминированными формами рака почки составляет более 50%, а результаты лечения рака почки при III-IV стадии имеют лишь незначительную тенденцию к улучшению: 5- летняя выживае-мость колеблется от 12 до 37%.

Основным и единственно радикальным методом лечения рака почки на сегодняшний день ос-таётся хирургическое вмешательство. Лучевая и лекарственная терапия имеют вспомогательное зна-чение. Но если при начальных формах рака почки оперативное вмешательство играет доминирую-щую роль, то при распространенном процессе возрастает роль дополнительного специального лече-ния. В настоящее время дискутируется способность лучевой терапии улучшать отдаленные резуль-таты лечения рака почки, а перспективы лекарственной терапии связываются, в основном, с реком-бинантными цитокинами (интерлейкины, интерфероны).

Мероприятия по повышению эффективности оперативного лечения, связанные с проведением лучевой терапии, лекарственного лечения сопряжены с высоким риском развития побочных реакций и осложнений в ходе проведения противоопухолевого лечения.

Установленным фактом считается, что у больных распространенным раком почки имеется подавление адоптивной способности, иммунной реактивности организма. Основные применяемые методы лечения - оперативное вмешательство, лучевая терапия - сами по себе обладают способно-стью значительно и стойко подавлять указанные функции человеческого организма.

За последние годы появились работы, освещающие положительное влияние корригирующих методов (фитотерапии, физических воздействий) - в качестве отдельных способов коррекции, в ком-бинированном и комплексном лечении рака почки. Среди лекарственных растений отмечалось кор-ригирующее влияние экстракта золотого корня у больных раком мочевыводящих путей. Имеются данные о противоопухолевом воздействии переменного магнитного поля при некоторых злокачест-венных новообразованиях и о положительном влиянии его на иммунную систему. Однако эти сведе-ния носят разрозненный характер и не касаются изучения сочетанного влияния фитотерапии и маг-нитотерапии на коррекцию нарушений, возникающих у больных распространенным раком почки в ходе противоопухолевого лечения.

В связи с этим возникает необходимость определения роли и места лучевой терапии, цитоки-нов, корригирующих методов в комплексном лечении распространенного рака почки.

Материал и методы. Были исследованы 152 больных местнораспространенным раком почки (стадия Т3-Т4), находившихся на лечении в отделении онкоурологии ГУЗ "Алтайский краевой онко-логический диспансер" в 1995-2001 г.г. У большинства больных (76,3%) была зарегистрировала опухоль Тз. Поражение 1 и более лимфатических узлов метастазами рака было установлено у 41 (26,9%) пациентов. В процессе лечения радикальные хирургические вмешательства были выполне-ны у всех этих больных.

В послеоперационном периоде 120 пациентам проводилась лучевая терапия на ложе почки и пути регионарного лимфооттока в суммарной дозе равной 48-50 Грей в режиме классического фракционирования по 2 Гр в день на аппарате "Рокус - AM" (Е - 1,25 Мэв). При выполнении топо-метрических исследований для проведения ДЛТ использовались компьютерные томографы (КТ) (спиралевидные) фирмы Simens Somatom AR Star и Somatom Plus. До операции при томографиче-ском исследовании выбирались реферативные сканы, которые соответствовали границам почки с опухолью, сосудистому пучку, параинтераортокавальной зоне. Каждый больной архивировался на магнитооптическом накопителе изображения. После операции, согласно реферативных сканов, ставились метки на коже, просчитывалась глубина участка облучения на системе ROKS, позволяв-шая строить трехмерное изображение и более точно подводить суммарную очаговую дозу. В после-дующем указанные архивные данные использовались при динамическом КТ - наблюдении.

В зависимости от проведенного лечения все больные были распределены на 4 группы.

1 группа (контрольная) - 32 (21,1 %) пациента, получали только хирургическое лечение.

2 группа - 47 (30,1%) пациентов получали хирургическое лечение в комбинации с дистанци-онной лучевой терапией (ДЛТ).

3 группа - 56 (36,8%) пациентов получали хирургическое лечение, ДЛТ с коррекцией магни-тотерапией и фитотерапией. Магнитотерапевтическое воздействие осуществлялось с помощью фи-зиотерапевтического комплекса "Магнитор-АМП", обеспечивающего одновременное воздействие на весь организм однородного модулированного вращающегося магнитного поля. Сеанс магнитоте-рапии проводился по введенной в компьютер программе: частота вращения магнитного поля - 100 Гц, напряженность магнитного поля -30 эрстед, форма магнитного поля синусоидальный полупе-риод, время нарастания - 30 сек, время спада - 30 сек, количество сеансов - 15. Сеансы проводились ежедневно: в дооперационном периоде в течение 5 дней, затем, начиная со 3-4 суток после опера-ции, в течение 10 дней. Во время проведения облучения магнитотерапия проводилась ежедневно, по 1 сеансу, в течение всего курса лучевой терапии.

Фитотерапия использовалась одновременно с проведением магнитотерапии, начиналась с момента поступления больного в стационар и продолжалась вплоть до дня операции в установлен-ных лекарственных формах и терапевтических дозировках: экстракт родиолы жидкий, настойка пиона, настой корня солодки, настой листа подорожника, настой травы тысячелистника. В после-операционном периоде данное лечение возобновляли на 2-3 сутки (с момента начала кормления) и продолжали до окончания лучевой терапии (в среднем 2 месяца). В последующем фитотерапию по-вторяли курсами по 3 мес. с интервалом в 2-3 мес. на протяжении всей жизни больного.

4 группа - 17 (11,2%) пациентов получали комплексное лечение -хирургическое вмешательст-во, ДЛТ, магнитотерапию, фитотерапию (как больные 3 группы), после чего применялся рекомби-нантный интерферон - (Интрон A, /Schering-Plough по 3-5 млн. МЕ/кв.м. три раза в неделю в течение 2-3 месяцев.

Больным обеих групп проводился лабораторный динамический контроль общего развернуто-го анализа крови, биохимических, иммунологических показателей, гормонов и опухолевых марке-ров: до начала специального лечения; на 7 сутки после операции; на 20-22 сутки после операции; перед первым сеансом ДЛТ; по окончании иммунотерапии.

Состав исследуемых групп по полу, возрасту, характеру и наличию сопутствующих заболе-ваний, стадии, распространенности опухоли, гистологическому строению, типу роста, стороне поражения, частоте метастазирования в регионарные лимфатические узлы, объёму выполненных операций, лучевой терапии был статистически однородным. Это позволило провести сравнительный анализ непосредственных и отдаленных результатов лечения в исследуемых группах. В работе ис-пользована Классификация злокачественных опухолей по TNM, пятое издание, 1997 год.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета у боль-ных третьей и четвертой групп после операции показало более быстрое восстановление показателей иммунной системы по сравнению с первой и второй группами.

В третьей и четвертой группах больных раком почки на 5 сутки после операции абсолютное количество Т-лимфоцитов достигло 1122,4+142,6 кл/мм3. В первой и второй группах эта величина составляла 796,1+109,7 кл/мм3 (Р <0,05). На 20-22 сутки абсолютное содержание Т-лимфоцитов в третьей и четвертой группах составляло соответственно 1532,2+218,1 кл/мм3, а в первой и второй группах 859,1+108,7 кл/мм3 (Р <0,01). Активных Т-лимфоцитов в третьей и четвертой группах было также больше в среднем на 12,9% (Р <0,05). Абсолютное содержание В-лимфоцитов в третьей и чет-вертой группах на 5 и 20 сутки было соответственно 94,3+8,7 кл/мм3 и 189,1+18,4 кл/мм3, а в первой и второй группах - соответственно 74,1+7,1 кл/мм3 и 104,4+0,9 кл/мм3 (Р <0,05).

У больных, получавших магнитотерапию и фитотерапию, ряд данных показателей (активные Т лимфоциты, ранние субпопуляции, абсолютное содержание В - лимфоцитов) к моменту заверше-ния лечения превышал послеоперационный уровень (Р <0,05). На фоне проведенного лечения у па-циентов третьей и четвертой групп зафиксировано к окончанию курса лечения статистически досто-верное снижение содержания циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) (с 41,9+1,7 до 21,3+3,2 у.ед.). В первой и второй группах произошло лишь незначительное уменьшение данного показателя (с 40,8+2,4 до 33,9+3,2 у.ед).

Заметное влияние магнитотерапия и фитотерапия оказали на состояние эндокринной систе-мы. Так, у больных третьей и четвертой групп до операции, практически не наблюдалось значитель-ных отклонений в содержании соматотропного гормона (СТГ), инсулина, кортизола, тироксина, трийодтиронина и тиреоглобулина.

У больных первой и второй групп после операции отмечалось достоверное снижение уровня СТГ (с 5,7+0,3 до 3,2+0,4 нг/мл) и повышение - инсулина (с 189,7+18,9 до 279,4+23,7 нмоль/л), кор-тизола (с 158,2+14,4 до 297,4+26,2 нмоль/л), тироксина (с 94,3+8,9 до 149,7+12,4 нмоль/л). Содер-жание последних показателей в первой и второй группах достоверно отличалось от их содержания в третьей и четвертой группах. Эти различия сохранились и после окончания всего периода лечения (Р <0,05).

Исследования опухолевых маркеров в группах показало, что после операции содержание лак-татдегидрогеназы у больных третьей и четвертой групп было на 4,9 надн/мл*час меньше, чем в пер-вой и второй группах, а к концу лечения эти различия возрастали до 8,7 надн/мл*час (Р <0,05).

Подавляющее большинство исследуемых показателей в третьей и четвертой группах пациен-тов нормализовалось к исходу 20-22 суток после оперативного лечения. У большей части больных первой и второй групп снижение иммунологических показателей, повышенное содержание ра-ково-эмбрионального антигена (РЭА), увеличенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), дисба-ланс в эндокринном статусе сохранялись и позднее указанных сроков.

Местная распространенность опухоли почки определила необходимость расширения объема операций (табл. 1).

Таблица 1
Операции Группы
I II III IV
Нефрэктомия, лимфодиссекция +: 32 47 56 17
Тромбэктомия 3 3 4 2
Гемиколэктомия 2 1 2 2
Резекция печени 1 1 - -
Спленэктомия 2 4 4 1
Клиновидная резекция двенадца- типерстной кишки 1 2 2
Адреналэктомия 9 12 13 4
резекция поджелудочной железы 1 2 1 1



Осложнения после операции наблюдались: первая (контрольная) группа - 3 (9,38%): пневмо-ния - 2, экссудативный плеврит - 1; вторая группа - 5 (10,64%): пневмония - 1, послеоперационный парез кишечника - 2, тромбоэмболия легочной артерии - 1, эвентрация большого сальника - 1; третья группа - 3 (5,36%): парез кишечника - 1, забрюшинная гематома - 1, частичный некроз послеопера-ционной раны - 1; четвертая группа- 1 (5,88%) - послеоперационный отек яичка.

Анализ данных осложнений показывает заметное снижение их числа в третьей и четвертой группах (Р <0,05). При этом в их структуре отмечается преимущественное снижение осложнений гнойно-воспалительного характера. В целом, при проведении магнитотерапии и фитотерапии часто-та послеоперационных осложнений у оперированных больных снижается в 1,9 раза.

В послеоперационном периоде больным второй, третьей и четвертой групп была проведена дистанционная лучевая терапия на ложе удаленной почки и зоны регионарных лимфатических кол-лекторов. В ходе ДЛТ у 42 пациентов второй группы (89,4 +- 4,3 %) развились побочные реакции и осложнения. В том числе: тошнота и рвота у 37 (88,1%) больных, реактивный энтероколит у 21 (44,7%), миелосупрессия в виде лейкопении у 12 (25,5 %), лучевой дерматит у 17 (36,2%) пациентов. У 31 (65,6 %) пациента было сочетание двух и у 11 (23,4%) - трех вариантов постлучевых реакций и осложнений. В связи с развившимися нарушениями в ходе лучевой терапии 17(36,2 %) пациентам потребовалось увеличение срока лечения.

В третьей и четвертой группах больных, получавших магнитотерапию и фитотерапию, по-стлучевые реакции и осложнения развились: в третьей группе у 34 (60,7+ 6,7 %), в четвертой группе - у 9 (52,9+ 4,9 %). Тошнота и рвота наблюдались у 29 больных (51,8 %) третьей группы и у 7 (41,2 %) четвертой группы; лейкопения - у 11 (19,6 %) пациентов третьей группы и у 4 (23,5 %) - четвер-той группы; реактивный энтероколит у 16 (28,5 %) больных третьей группы и 4 (23,5%) - четвертой группы; лучевой дерматит у 8 (14,3%) больных третьей группы и 2 (11,8 %) - четвертой группы.

У 21 (37,5 %) больного третьей группы и 5 (29,4 %) пациентов четвертой группы было соче-тание двух вариантов осложнений лучевой терапии. Только 7 пациентов (12,5 %) третьей группы и 2 (11,8 %) - четвертой группы нуждались в удлинении сроков лечения в связи с развившимися ослож-нениями. Анализ данных осложнений показывает заметное снижение их числа в группах больных, получавших магнитотерапию и фитотерапию (Р <0,05). Установлено, что у больных третьей и чет-вертой групп потребовалось в среднем на 6,7 дня меньше для купирования развившихся осложне-ний.

Мы провели сравнительный анализ иммунограмм больных второй, третьей и четвертой групп. Исследование выполнялось в середине курса ДЛТ (при полученной суммарной очаговой дозе - 24 - 26 Гр) и через 3 месяца по окончании облучения. В ходе исследования выявлено, что под воздейст-вием лучевой терапии у больных второй группы наблюдалось достоверное (Р <0,05) снижение в кро-ви абсолютного содержания Т-лимфоцитов. У пациентов третьей и четвертой групп этот показатель достоверно изменялся в сторону улучшения. Абсолютное содержание Т-лимфоцитов у больных третьей и четвертой групп колебалось от 996 до 2167 кл/мм3, а у больных второй группы - от 487 до 1424 кл/мм3 , среднестатистические же показатели были значительно выше, чем у пациентов второй группы (1606,9+109,4 кл/мм3 - третья группа и 1862, 9+114,9 кл/ммЗ - четвертая группа против 987,7+93,4 кл/мм3 , Р <0,01). Относительное содержание Т-лимфоцитов у больных третьей и четвер-той групп после лечения также достоверно повышалось, и уровень этого показателя был выше по сравнению с пациентами второй группы. Число активных Т-лимфоцитов у больных второй группы повышалось незначительно, а у пациентов третьей и четвертой групп оно достигало статистически значимой разницы (с 34,9+2,9% до 43,9+2,1%, Р <0,05 - третья группа и с 38,3+3,1 до 49, 8+1,9%, Р <0,05 - четвертая группа). Если во второй группе не выявлено существенных колебаний содержа-ния субпопуляций Т-лимфоцитов, то в третьей и четвертой группах установлено повышение ранних форм субпопуляций и снижение восстановленных форм субпопуляций Т-лимфоцитов. Средний уро-вень этих субпопуляций у больных третьей группы (ранние - 51,7+3,3%, восстановленные - 13,1+1,4%) и у больных четвертой группы (ранние - 57,4+4,1%, восстановленные - 12,2+2,1%) более благоприятный, чем у больных второй группы (соответственно 41,1+3,9% и 16,8+1,4%) (Р 0,05) - вторая группа, 4 из 56 (7,1+1,1%), (Р <0,05) - третья группа, 1 из 17 (5,9+0,9%), (Р <0,05) - четвертая группа. Различия становятся очевидными, начиная с группы пациентов, получавших после операции ДЛТ, а досто-верными с третьей и четвертой групп больных, получавших магнитотерапию и фитотерапию и ре-комбинантный интерферон - альфа2б (Интрон - А) (табл. 2).

Анализ полученных результатов показал, что проведение комбинированного и комплексного лечения приводит к увеличению количества больных с безрецидивным течением заболевания и улучшению их выживаемости.

Таблица 2. Влияние комплексной противоопухолевой терапии на отдаленные результаты лечения мест-нораспространенного рака почки.
Группы больных Всего Рецидивы в первые 2 года наблюденияМ+m Отдаленные результаты (пережили срок наблюдения)
1 год М+m 2 года М+m 3 года М+m
первая контроль 32 6 из 32
18,7+2,2% 25 из 32
78,1+3,9% 14 из 26
53,8+6,3% 5 из 13
38,5+ 6,1%
вторая 47 5 из 47
10,6 +1,2% 41 из 47
87,2+7,4% 26 из 39
66,7+5,2% 13 из 24
54,2+5,7%
третья 56 4 из 56
7,1+1,1% 50 из 56
89,3+6,1% 33 из 49
67.3+3,1% 18 из 31
58,1+4,7%
четвертая 17 1 из17
5,9+2,9% 15 из 17
88,2+4,9% 10 из 14
71,4+3,9% 6 из 9
66,7+8,1%



Выживаемость больных по всем срокам наблюдения во второй, третьей и четвертой группах ока-залась выше, чем в контрольной. Статистически достоверные различия получены по окончании 2 лет наблюдения (Р < 0,05).

ВЫВОДЫ:

Проведение комплексной противоопухолевой терапии больным местнораспространенным раком почки приводит к снижению частоты рецидивирования в течение 2 лет в 2,3 раза по сравне-нию с контрольной группой и к повышению 3-х летней выживаемости в 1,5 раза по сравнению с пациентами контрольной группы.
Применение магнитотерапии, фитотерапии в комплексном лечении местнораспространен-ного рака почки позволяет снизить частоту послеоперационных осложнений в 1,9 раза, а час-тоту побочных реакций при проведении дистанционной лучевой терапии в 1,4 раза.
Использование магпитотерапии, фитотерапии, интерферона -?2b (Интрон - А) позволяет нормализовать показатели гомеостаза в послеоперационном периоде, что отражается в иммунном статусе повышением абсолютного содержания Т-лимфоцитов и их активных форм соответственно на 44,9 и 33,71% и снижение содержания циркулирующих иммунных комплексов на 41,4 %.