МОНОТЕРАПИЯ КАСОДЕКСОМ

МОНОТЕРАПИЯ КАСОДЕКСОМ В ДОЗЕ 150 МГ - НОВЫЙ МЕТОД ГОРМОНАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ФОРМ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

И.Г. Русаков, Б.Я. Алексеев
Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П. А. Герцена (директор - академик РАМН, профессор В. И. Чиссов)
Рак предстательной железы (РПЖ) является в настоящее время одной из наиболее распространенных форм злокачественных новообразований у мужчин. Заболеваемость РПЖ в России составляет 14,09 чел. на 100 тыс. мужского населения, а в структуре всей онкологической заболеваемости опухоли предстательной железы занимают 3 место (5,4% всех злокачественных новообразований). По темпам роста заболеваемости РПЖ опережает опухоли других локализаций, в 1991-2000 гг прирост составил 64,37% (1). Несмотря на широкое распространение в клинической практике теста на определение уровня простатического специфического антигена (ПСА) сыворотки крови, у большинства больных РПЖ диагностируют на стадии местно-распространенного (39%) и генерализованного (23,2%) опухолевого процесса, когда проведение радикального лечения уже невозможно (2). Основным методом лечения больных опухолями предстательной железы на стадиях местно-распространенного и метастатического процесса является гормональная терапия, направленная на подавление стимуляции андрогенами чувствительных к ним опухолевых клеток. Эндокринные воздействия при РПЖ заключаются в подавлении продукции андрогенов (андрогенная депривация) или блокировании действия андрогенов на уровне клеток опухоли предстательной железы путем конкурентного ингибирования с андрогенными рецепторами. Хирургическая или медикаментозная (агонисты ЛГРГ) кастрация вызывает депривацию тестикулярных андрогенов и в качестве монотерапии или в комбинации с антиандрогенами (комбинированная или максимальная андрогенная блокада) является в настоящее время стандартным методом лечения диссеминированного РПЖ. Учитывая, что гормональная терапия распространенных форм РПЖ носит паллиативный характер, улучшение качества жизни больных должно рассматриваться наряду с увеличением продолжительности жизни важнейшей целью проводимого лечения. Однако снижение тестостерона до посткастрационных значений приводит к развитию ряда выраженных побочных эффектов, в значительной степени ухудшающих качество жизни больных: импотенция, снижение либидо, остеопеороз, мышечная атрофия, дислипидемия. Снижение сексуальной и физической активности у больных, которым проводится депривация андрогенов, является важным отрицательным аспектом лечения, особенно учитывая возрастание числа больных более молодого возраста (3). В ряде исследований, основанных на опросах больных, показано, что значительная часть пациентов готова предпочесть сохранение либидо и эректильной функции даже ценой снижения продолжительности жизни. В работе, опубликованной Центром клинической медицинской этики Университета Чикаго, показано, что из 50 больных РПЖ (возраст 45-79лет, средний - 58 лет) 68% отказались от 10% преимущества в 5-летней выживаемости в пользу сохранения сексуальной активности (4). В другом исследовании из 230 опрошенных больных РПЖ (средний возраст - 65 лет) 67% предпочли сохранить потенцию за счет снижения ожидаемой продолжительности жизни на 14% (5).

Альтернативой кастрации или комбинированной андрогенной блокады является монотерапия нестероидными антиандрогенами. Данный метод гормонотерапии позволяет блокировать на уровне андрогенных рецептров внутри опухолевых клеток действие тестостерона и андрогенов надпочечников. При этом концентрация тестостерона в плазме не падает, а даже несколько возрастает по сравнению с исходным уровнем. В связи с этим монотерапия нестероидными антиандрогенами позволяет сохранить сексуальную функцию у большинства больных РПЖ, обладающих потенцией и либидо до начала лечения. Другими преимуществами использования антиандрогенов являются удобство применения препаратов, психологическая приемлемость данного вида лечения для больных, обратимость лечебного эффекта и побочных реакций проводимой терапии. Но при проведении монотерапии антиандрогенами всегда возникает вопрос о сопоставимости эффективности данного вида лечения со стандартными вариантами эндокринных воздействий - кастрацией и комбинированной андрогенной блокадой. Наибольшей эффективностью среди антиандрогенов в режиме монотерапии обладает бикалутамид (касодекс). Целью нашего исследования являлось изучение влияния на качество жизни больных распространенным РПЖ монотерапии касодексом в дозе 150 мг в сравнении с традиционными методами терапии - хирургической и медикаментозной кастрации.

Материалы и методы.

В исследование включены 38 больных метастатическим РПЖ. В 1 группу вошли 18 больных, которым проводилась монотерапия касодексом в дозе 150 мг, 2 группу составили пациенты, которым выполнялась билатеральная орхидэктомия или проводилось лечение агонистами ЛГРГ.

Возраст больных 1 группы составил 51-68 лет (средний возраст - 58,7 лет). Впервые выявленный РПЖ наблюдался в этой группе у 14 больных, 2 больным ранее проводилась терапия агонистами ЛГРГ, 2 - комбинированная андрогенная блокада. Интервал между окончанием лечения агонистами ЛГРГ и началом монотерапии касодексом составлял не менее 3 мес. У 15 больных 1 группы диагностированы только костные метастазы, у 3 - метастазы в костях и лимфатических узлах. Уровень ПСА перед началом лечения касодексом составил 23,8-287 нг/мл (средний уровень - 96,4 нг,мл). Общий статус больных по шкале ВОЗ составил: 0 баллов - у 9 больных, 1 балл - у 7 больных и 2 балла - у 2 пациентов. Эректильная функция перед началом лечения была сохранена у всех больных 1 группы: у 11 пациентов потенция сохранялась на том же уровне, который наблюдался до развития заболевания, 7 человек отметили снижение потенции. Обычный уровень полового влечения описали 13 больных, у 5 пациентов наблюдалось снижение либидо. После информирования о характере лечения и согласия на его проведение каждый больной в 1 группе получал касодекс в дозе 150 мг (3 таблетки по 50 мг в один прием) в течение не менее 3 месяцев.

Во 2 (контрольную группу) включено 20 человек, возраст которых составил 54-72 года (средний возраст - 61,2 года). Первично-выявленный опухолевый процесс наблюдался у 18 больных, 2 больных в анамнезе получали гормонотерапию по схеме комбинированной андрогенной блокады. Метастазы в костях диагностированы у 16 больных 2 группы, у 3 пациентов выявлены метастазы в костях и лимфатических узлах и у 1 больного - костные и висцеральные (печень) метастазы. Уровень ПСА у больных этой группы составил 18,2-542,8 нг/мл (средний уровень - 117,3 нг/мл). Статус больных по шкале ВОЗ составил: 0 баллов - 10 больных, 1 балл - 7 больных, 2 балла - 3 больных. Сохранение потенции на исходном уровне отметили 10 больных, 10 больных описали снижение потенции после развития заболевания. Сексуальный интерес на "нормальном" уровне отмечался у 11 больных, снижение либидо - у 9 пациентов.

Через 3 месяца после начала лечения всем больным проведено контрольное обследование, включающее общее физикальное обследование, определение уровня ПСА и тестостерона в сыворотке крови. Кроме того, перед началом исследования и во время проведения лечения каждые 4 недели проводилось анкетирование больных с использованием стандартной анкеты EORTC QLQ-C30 и опросных листов, включающих оценку сексуальной функции и побочных эффектов проводимой терапии. По сумме баллов, указанных в анкетах пациентами, определялся средний балл по каждому параметру оценки качества жизни и общий средний балл.

Результаты.

При анализе результатов лечения больных 1 группы отмечено существенное снижение уровня ПСА у 16 (88,9%) больных, у 2 больных (11,1%) уровень ПСА снизился менее, чем на 20% от исходных значений. Концентрация ПСА через 3 месяца терапии касодексом в дозе 150 мг составила 1,1-86,7 нг/мл (средний уровень - 13,7 нг/мл). Уровень тестостерона сыворотки крови повысился у 14 (77,8%) больных, незначительное снижение гормона отмечено у 2 (11,1%) пациентов и у 2 (11,1%) больных концентрация тестостерона достигла значений ниже физиологической нормы (оба пациента в анамнезе получали терапию агонистами ЛГРГ). Уровень тестостерона после лечения составил 4,7-25,1 нг/мл (средний уровень - 19,7 нг/мл).

В группе больных, которым проводилась хирургическая или медикаментозная кастрация, снижение уровня ПСА через 3 месяца после начала лечения отмечено у 18 (90%) больных. У 1 (5%) пациента уровень ПСА не изменился и у 1 (5%) больного отмечено повышение концентрации ПСА. Уровень ПСА после лечения у больных 2 группы составил 0,7-75,3 нг/мл (средний уровень - 9,6 нг/мл). Концентрация тестостерона после выполнения хирургической или медикаментозной кастрации составила 0,0-2,7 нмоль/л, средняя концентрация составила 1,3 нмоль/л.

Результаты изменения средней концентрации ПСА и тестостерона в результате лечения в обеих группах представлены в таблице 1.

При анализе сексуальной активности больных 1 группы отмечено сохранение потенции у 15 (83,3%) больных и сохранение либидо у 16 (88,9%) больных. В группе больных, которым выполнялась кастрация, сохранение эректильной функции отметили только 2 (10%) больных, а сексуальный интерес сохранился у 7 (35%) пациентов. При анализе опросов больных 1 группы у 17 (94,4%) пациентов после 3 месяцев терапии касодексом физическая и социальная активность оставалась на том же уровне, который отмечался до начала лечения. Во второй группе сохранение на прежнем уровне физической активности отметили только 15 (75%) больных, а социальной активности - 14 (70%) больных. Изменение параметров качества жизни в процессе лечения в обеих группах представлено в табл. 2 и на рис. 1 и 2.

Частота развития и структура побочных эффектов, развившихся в обеих исследуемых группах, представлены в таблице 3.

Обсуждение.

В настоящее время общепризнано, что методом гормонотерапии РПЖ, позволяющим в наибольшей степени сохранить сексуальную активность и обеспечить наиболее высокое качество жизни, является лечение нестероидными антиандрогенами. Из препаратов данного класса только бикалутамид в больших рандомизированных исследованиях показал равную со стандартными методами эффективность при использовании в режиме монотерапии. В первоначальных исследованиях изучалась возможность монотерапии бикалутамидом в дозе 50 мг (дозировка, которая применятся при использовании режима комбинированной андрогенной блокады). В работе Chodak G. W. и соавт. терапия касодексом в дозе 50 мг (243 больных) сравнивается с хирургической или медикаментозной (Золадекс) кастрацией (243 больных). Средняя продолжительность терапии составила около 10 месяцев, при этом прогрессирование процесса отмечено у 53% больных в группе монотерапии касодексом и у 42% в группе кастрации. При анализе выживаемости выявлено, что через 1 год после начала лечения оставались живы 61% больных (касодекс 50 мг) и 65% (кастрация). После 86 недель наблюдения средняя выживаемость оказалась одинаковой в обеих группах. Авторы отмечают более высокое качество жизни больных, получавших касодекс (6). В обзоре 3 рандомизированных исследований, включающих 1196 больных метастатическим РПЖ, также сравнивается эффективность терапии бикалутамидом в дозе 50 мг и кастрации. Средняя продолжительность жизни больных, которым проводилась кастрация на 3 месяца превышала выживаемость больных, получавших касодекс, а качество жизни больных в группе бикалутамида оказалось выше (7).

В связи с тем, что в дозе 50 мг бикалутамид несколько уступает кастрации по эффективности, но превосходит ее по качеству жизни, дальнейшие исследования были связаны с эскалацией дозы. В настоящее время наиболее приемлемой для применения в качестве монотерапии считается более высокая доза препарата - 150 мг (8). В рандомизированном исследовании Boccardo F. , включающем 220 больных распространенным РПЖ эффективность монотерапии касодексом в дозе 150 мг сравнивалась с эффективностью лечения по схеме комбмнированнной андрогенной длокады (золадекс и флуцином). Средний период наблюдения составил 38 месяцев, за это время не выявлено статистически значимого различия в безрецидивной и общей выживаемости между группами (9). В исследовании французских авторов (270 больных РПЖ) применение бикалутамида 150 мг в монорежиме также показало одинаковую эффективность с максимальной андрогенной блокадой (хирургическая или медикаментозная кастрация и нилутамид) по таким показателям, как объективный ответ на лечение в течение 6 месяцев, длительность периода до прогрессирования и общая выживаемость (10). При анализе качества жизни и сексуального интереса больных в двух данных исследованиях выявлено преимущество лечения касодексом и авторы делают вывод о том, что монотерапия касодексом в дозе 150 мг может являться альтернативой комбинированной андрогенной блокады для больных, желающих сохранить сексуальную активность (9, 10).

Наиболее представительное и хорошо документирование исследование по изучению эффективности и влияния на сексуальную активность больных РПЖ монотерапии касодексом в дозе 150 мг проведено Iversen P. и соавт (11). В исследование включено 1453 больных, из них у 480 диагностирован местно-распространенный (Т3/Т4) опухолевый процесс, у остальных больных - метастатический РПЖ. Больные были рандомизированы на 2 группы: в 1 группе пациенты получали монотерапию касодексом 150 мг, во 2 группе проводилась билатеральная орхидэктомия или лечение золадексом. Сроки наблюдения для больных с неметастатическим РПЖ составили - 6,3 года. За этот период умерли 56% больных. Средняя выживаемость больных в группе монотерапии касодексом 150 мг и в группе кастрации оказалась одинаковой. Также не было получено статистически достоверных различий во времени до прогрессирования в обеих исследуемых группах. При анализе качества жизни больных отмечено преимущество монотерапии касодексом в отношении сексуального интереса и физической активности пациентов. Через 12 месяцев после начала лечения снижение сексуальной активности по сравнению с исходным уровнем отметили 47% больных в группе хирургической и медикаментозной кастрации и только 23% больных, получавших касодекс 150 мг. При анализе побочных эффектов лечения выявлено значительное преобладание приливов у больных в группе кастрации (50,0%) по сравнению с больными, получавшими касодекс (13,1%). В группе монотерапии касодексом 150 мг более часто наблюдалась гинекомастия и болезненность грудных желез (соответственно 49,4% и 40,1%) по сравнению со стандартной терапией (4,4% и 1,9%). В подгруппе больных с метастатическим РПЖ продолжительность жизни больных, которым выполнялась кастрация, оказалась выше, чем у больных, получавших касодекс 150 мг, однако преимущество в выживаемости составило 6 недель. Кроме того, при анализе результатов лечения больных генерализованным РПЖ с благоприятным прогнозом не выявлено достоверных различий в выживаемости пациентов в обеих группах.

Выводы.

Монотерапия касодексом в дозе 150 мг является эффективным методом лечения больных распространенным РПЖ, позволяющим обеспечить пациентам более высокое качество жизни, чем при выполнении хирургической или медикаментозной кастрации. При этом общая и специфичная выживаемость больных, длительность ремиссии при проведении терапии касодексом 150 мг не отличаются от аналогичных показателей при проведении кастрации или комбинированной андрогенной блокады. Гормонотерапия касодексом 150 мг обеспечивает выраженное снижение уровня ПСА и повышение концентрации тестостерона в сыворотке больных. Преимущество в качестве жизни больных, получающих касодекс в дозе 150 мг, обеспечивается, в основном, за счет более высокой сексуальной и физической активности.

Список литературы:

В. И. Чиссов, В. В. Старинский (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность). Москва, 2002 стр. 12-23.
В. И. Чиссов, В. В. Старинский (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2000 году. Москва, 2001. стр. 28.
Kirby R. Treatment options for early prostate cancer. Urology 1998 Dec;52(6):948-62.
Singer PA, Tasch ES, Stocking C. Sex or survival: trade-offs between quality and quantity of life J Clin Oncol 1991 Feb;9(2): 328-34.
Mazur DJ, Hickman DH. Patient preferences: survival vs quality-of-life considerations J Gen Intern Med 1993 Jul;8(7): 374-7
Chodak GW, Sharifi R, Rfsimis B et al. Single-agent therapy with bicalutamide^ a comparison with medical or surgical castration in the treatment of advanced prostate carcinoma. Urology 1995; 46 (6); pp: 849-855.
Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in patients with advanced prostate cfnctr. Urology 1996; 47 (1A) Suppl. Pp. 38-43.
Kolvenbag GJ, Nash A. Bicalutamide dosages used in the treatment of prostate cancer. Prostate 39; 47, 1999.
Boccardo F., Rubagotti A., Barichello M. et al. Bicalutamide monotherapy versus flutamide plus gosereline in prostate cancer patients: results of an Italian Prostate Cancer Project study. J Clin Oncol? 17:2027, 1999.
Chatelain C., Fourcade R. O., Delshambre J. Bicalutamide (Casodex) versus combined androgen blocade (CAB): open French multicentre study in patients with metastatic prostate cancer. Br J Urol, suppl., 80: 283, abstract 1111, 1997.
Tyrrell CJ., Kaisary AV., Iversen P et al. A randomized comparison of "Casodex" (Bicalutamide) 150 mg monotherapy versus castration in thr treatment of metastatic and locally advanced prostate cancer/ Eur Urol 1998; 33 (5): 447-456.