ГЕМЦИТАБИН В ЛЕЧЕНИИ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

ГЕМЦИТАБИН В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ (РМП)

Болотина Л.В., Борисов В.И.
Московский научно-исследовательский институт им П.А. Герцена, Московский городской онкологический диспансер
РМП в структуре онкологических заболеваний составляет 4%, поражая мужчин и женщин в соотношении 3:1. Во всех европейских странах ежегодно отмечается тенденция к росту заболеваемости, уровень которой наиболее высок в Дании, Бельгии, Италии и Великобритании.

К наиболее важным факторам риска развития РМП относится курение. Так, по данным ВОЗ 50% заболевших мужчин и 33% женщин являлись хроническими курильщиками. Кроме того, работники ряда специальностей также относятся к категории повышенного риска заболевания РМП (трубочисты, минеры, сотрудники автосервисов, работники пищевых фабрик, химических предприятий, в особенности по производству пестицидов).

Наиболее часто (70-80%) встречаются поверхностные опухоли мочевого пузыря (МП), распространяющиеся в пределах слизистого и подслизистого слоев. Однако в 50-90% случаев поверхностный РМП склонен к рецидивированию, причем у половины больных рецидивы возникают в течение первого года после проведенного хирургического вмешательства. В связи с этим большинство специалистов в настоящее время считают необходимым дополнять хирургическое лечение (ТУР) местной лекарственной терапией. Для этого используют цитостатики, вакцину БЦЖ, нативные или рекомбинантные цитокины.

В большинстве случаев (90-95%) гистологическая структура представлена переходно-клеточным раком (1).

На долю инвазивного РМП, который характеризуется исходно агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом, приходится до 30% опухолей этой локализации. С увеличением глубины инвазии возрастает риск поражения регионарных лимфатических узлов, достигающий 65% при Т4. Пятилетняя выживаемость при наличии метастазов в лимфатических узлах после радикального лечения составляет 10%, а при метастатическом процессе не превышает 5% (2).

У больных с отдаленными метастазами основным методом лечения является системная химиотерапия. На этом этапе болезни основная цель лечения состоит в том, чтобы затормозить развитие опухолевого процесса и продлить жизнь.

Достоверно доказанным считается преимущество полихимиотерапии перед введением цитостатиков в режиме монотерапии. В случае использования комбинированной химиотерапии ответ на лечение наблюдается более чем в 50% случаев, однако редко удается добиться значительного увеличения выживаемости при метастатическом процессе.

До последнего времени возможности химиотерапии РМП были весьма ограничены. Традиционно применяемыми являются схемы M-VAC и CMV с уровнем ответа на лечение 40-60% при медиане выживаемости около 1 года (1). Однако это достаточно жесткие схемы, приводящие к развитию более чем у 85% больных побочных реакций и осложнений, основными из которых являются миелосупрессия (38%), нефротоксичность (36%), мукозиты и высокая эметогенность (76%) (3). Еще большие проблемы возникают при прогрессировании процесса, в связи с отсутствием схем второго ряда.

Главные усилия исследователей направлены на поиск химиопрепаратов, обладающих высокой активностью при РМП, что позволит увеличить выживаемость и уменьшить симптомы болезни, но с меньшей токсичностью.

В последние годы в литературе появились сведения об эффективности при РМП таких препаратов как паклитаксел, ифосфамид, нитрат галлия, гемцитабин (4). При этом важно отметить, что ифосфамид и нитрат галлия показали ограниченную активность у больных, ранее получавших лечение цисплатином (5). В 1 фазе клинических исследований у этих больных была показана эффективность гемцитабина от 24% до 28% (6), а в последствие изучена его роль для лечения распространенного РМП в сравнении с другими химиопрепаратами и исследованы комбинации лекарственных средств (7-17).

Von der Maase et al (7) исследовали комбинацию гемцитабина и цисплатина в лечении 44 больных распространенным РМП, ранее не получавших химиотерапию. Гемцитабин назначали в дозе 1000 мг/м2 и цисплатин в дозе 35 мг/м2 еженедельно трижды с последующим недельным перерывом. Общий уровень ответа составил 41%. Эффект отмечен при локализации метастазов в печени, легких и костях. 3-я и 4-я степени гематологической токсичности включали тромбоцитопению (71%) и нейтропению (46%).

В исследовании Moore et al (8), включавшем 31 больного генерализованным РМП, гемцитабин назначался в режиме 1000 мг/м2 в 1,8,15 дни и цисплатин в дозе 70 мг/м2 во 2-й день с последующим 2-х недельным перерывом. Общий уровень ответа на лечение составил 57%, при этом зарегистрировано 6 полных ответов из 29 оцененных больных. Медиана выживаемости составила 13,2 месяца. Спектр токсичности был таким же, как и в предыдущем исследовании и составил 32% для нейтропении и 55% для тромбоцитопении. В связи с развившимися токсическими реакциями всем больным потребовалась редукция доз гемцитабина на 8 и 15 дни.

Kaufman et al (9) изучали эффективность и токсичность данной комбинации лекарственных средств у 47 больных распространенным РМП. Гемцитабин назначался в дозе 1200 мг/м2 1,8 и 15 дни и цисплатин в 1-й день. Первым 13 больным цисплатин назначался в дозе 100 мг/м2, однако из-за наблюдавшейся миелосупрессии следующим 34 больным доза его была редуцирована до 75 мг/м2. Общий уровень ответа составил 66%, при этом наблюдалось 13 полных и 18 частичных ответов.

Замена в этой лечебной комбинации цисплатина на карбоплатин по данным, полученным Santoro et al (10), приводит к снижению лечебного эффекта в 1,5 раза. Гемцитабин назначался в дозе 1000 мг/м2 1и8 дни и карбоплатин 300 мг/м2 в 1-й день 21-дневного цикла. Общий уровень ответа составил лишь 38%.

Основываясь на данных об активности таксанов при РМП, был проведен ряд исследований, оценивающих эффективность и токсичность комбинации таксанов и гемцитабина.

Marini et al (11) назначали гемцитабин в дозе 2500-3000 мг/м2 и паклитаксел в дозе 150 мг/м2 каждые 2 недели. Лечение проводилось 16 ранее не леченным платиновыми производными больным с распространенным РМП. Из 15 оцененных больных у 3 зарегистрирован полный ответ. Общий уровень ответа составил 53%. 3-я и 4-я степени токсичности включали нейтропению (43%) и нейротоксичность (6%). Один больной умер во время лечения от нейтропенического сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения. Это исследование продолжается в настоящее время.

В исследование Meluch et al (12) было включено 26 больных, получавших гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 1,8 и 15 дни и паклитаксел в дозе 200 мг/м2 в 1-й день с последующим недельным перерывом. Из 25 оцененных больных ранее не получали специфическое лечение 15 человек, 10 - ранее получали химиотерапию. В целом общий уровень ответа составил 60%, однако, важно отметить, что у ранее не леченных больных он составил 80% и лишь 30% у ранее получавших лекарственное лечение. 3-я и 4-я степени токсичности включали нейтропению (50%) и тромбоцитопению (19%).

Комбинация гемцитабина и доцетаксела изучалась Dimopoulos et al (13) у 20 пожилых больных (средний возраст составлял 78 лет) с нарушенной функцией сердца или легких. Гемцитабин назначался в дозе 1000 мг/м2 1,8 дни и доцетаксел в дозе 75 мг/м2 в 8 день с последующим 2-х недельным перерывом. С 12 по 16 дни лечения все больные получали G-CSF. У 16 оцененных больных общий уровень ответа составил 50%, причем все ответы были полными. 3-я и 4-я степени токсичности включали нейтропению (12%) и мукозиты (6%).

Помимо этого в настоящее время исследуются другие комбинации на основе гемцитабина у больных, ранее получавших комбинированную химиотерапию на основе платиновых производных.

Так, Bruni et al (14) изучал комбинацию гемцитабина с винорельбином. У 4-х из 10 больных зарегистрирована частичная ремиссия и у 2-х стабилизация процесса. Полных ответов получено не было. Однако и токсичность была меньшей степени (3-я) и включала нейтропению в 20% случаев, тромбоцитопению (10%) и анемию (10%).

С целью дальнейшего повышения эффективности проводимого лечения, в последние годы предпринимаются попытки изучения трехкомпонентных комбинаций с включением новых препаратов.

В частности Bellmunt et al (15,16) при назначении гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в 1,8 дни, цисплатина в дозе 70 мг/м2 в 1-й день и паклитаксела в дозе 80 мг/м2 1 и 8 дни 21-дневного лечебного цикла получили общий уровень ответа 79%. Кроме того, почти 20% из них были полными.

При изучении другой трехкомпонентной схемы, в которой цисплатин был заменен карбоплатином (17) достигнут общий уровень ответа 58% при 25% полных ответов.

Таким образом, становится очевидным, что режимы химиотерапии распространенного РМП, включающие современные препараты, обладают в целом сравнимой эффективностью, которая в среднем составляет 60-80%. Спектр токсических реакций также представлен в основном гематологическими проявлениями, что в некоторых случаях требует корригирующей терапии. Наиболее выигрышной представляется комбинация гемцитабина и цисплатина, которая при высокой эффективности обладает достаточно безопасным спектром токсичности.