ГОРМОНОТЕРАПИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА

ГОРМОНОТЕРАПИЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

И.Г. Русаков, Б.Я. Алексеев
Московский научно-исследовательский онкологический институт имени П. А. Герцена
Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее широко распространенных злокачественных новообразований у мужчин. В США РПЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости, в странах Европы опухоли предстательной железы также являются наиболее распространенными новообразованиями наравне с раком легкого (1, 2). В России в 1998 г. зарегистрировано 10.502 новых случаев РПЖ, заболеваемость составила 13,21 на 100 тыс. мужского населения (3). Опухоли предстательной железы составляют 5% от всех злокачественных новообразований у мужчин, занимая 4 место по заболеваемости после опухолей легких, желудка и кожи. Смертность от РПЖ составляет 2,9% в структуре общей смертности от онкологических заболеваний. На долю локализованных форм РПЖ, когда возможно проведение радикального противоопухолевого лечения, приходится только 31,5% всех выявленных случаев болезни, у 68,5% больных диагностируются местнораспространенные и генерализованные формы опухолевого процесса. Метастатический РПЖ не может быть радикально излечен, однако гормональная чувствительность опухолевых клеток при РПЖ позволяет проводить достаточно эффективное паллиативное и симптоматическое лечение, которое может существенно повысить выживаемость и улучшить качество жизни больных.

Гормонотерапия является основным методом лечения генерализованного РПЖ с 1941 г., когда Huggins C. и Hodges C. V. показали зависимость опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови и предложили хирургическую кастрацию как метод эндокринной терапии РПЖ (4, 5). За последующие шесть десятилетий в эксперименте и в клинике изучено множество различных методов гормонального лечения, апробировано несколько групп лекарственных препаратов, проведены рандомизированнные многоцентровые исследования по сравнению различных вариантов терапии. В основе любой стратегии гормонотерапии РПЖ лежит принцип андрогенной блокады. Андрогенная депривация может быть достигнута благодаря использованию двух принципиальных механизмов: путем выключения продукции эндогенного тестостерона и через блокирование андрогенного эффекта путем конкурентного действия лекарственных агентов. Различные способы гормонального воздействия при РПЖ сводятся к применению одного из этих вариантов или их комбинации с использованием различных методов лечения (хирургического, лучевого и лекарственного). Основными видами гормонотерапии диссеминированного РПЖ на сегодняшний день являются: 1. Хирургическая кастрация (двусторонняя орхидэктомия). 2. Медикаментозная кастрация (агонисты релизинг гормона лютеинизирующего гормона - ЛГРГ). 3. Максимальная андрогенная блокада. 4. Монотерапия антиандрогенами. 5. Эстрогенотерапия. Такие варианты эндокринного воздействия как двусторонняя адреналэктомия, гипофизэктомия, лучевая терапия на область гипофиза или яичек сегодня имеют лишь историческое значение и в клинике практически не применяются. Эстрогенные препараты вследствие их выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности в настоящее время практически не применяются в качестве первой линии гормонального лечения. Еще в 1970 г. Mudsen L. O. показал, что больше больных умирает от осложнений эстрогенотерапии, чем от рака предстательной железы (6). В связи с этим эстрогены назначаются, в основном, как препараты второго ряда при неэффективности других вариантов гормонального лечения.

Основными целями гормонотерапии при диссеминированном раке предстательной железы являются увеличение продолжительности жизни и улучшение качества жизни больных. Именно медиана выживаемости и качество жизни больного, определяемое на основании субъективного состояния пациента и выраженности побочных эффектов проводимого лечения, оцениваются в первую очередь при сравнении эффективности различных методов эндокринной терапии. Кроме того, в процессе лечения анализируют такие параметры, как уменьшение в размерах первичного и метастатических очагов, снижение уровня ПСА, уменьшение симптомов обструкции мочевых путей, выраженность анемии, снижение костного болевого синдрома. Совокупность этих данных позволяет определять длительность ремиссии опухолевого процесса, которая при диссеминированном РПЖ может достигать от нескольких недель до многих лет, но обычно составляет 6 - 18 месяцев, после чего развивается гормонрефрактерная фаза заболевания (7).

Хирургическая кастрация, которая стала применяться в клинической практике с конца XIX века, до сих пор является одним их наиболее признанных и распространенных методов гормонального лечения при РПЖ. Известно, что 90% тестостерона вырабатывается яичками, поэтому концентрация тестостерона в плазме после двусторонней орхидэктомии уменьшается с 5 нг/мл до 0,5 нг/мл. Период полураспада гормона составляет 30-60 мин, и снижение его концентрации до кастрационного уровня происходит через 3 - 12 (в среденм через 8,6) часов после кастрации. Скорость падения уровня тестостерона при выполнении двусторонней орхидэктомии значительно выше, чем при лечении агонистами ЛГРГ и эстрогенами, в связи с чем хирургическая кастрация является методом выбора у больных с явлениями нарастающей уремии, связанной с обструкцией мочевыводящих путей. Выполняемая по срочным показаниям двусторонняя орхидэктомия может являться в ряде случаев альтернативой нефростомии и цистостомии (7). Ряд авторов предлагают выполнять вместо полного удаления яичек субкапсулярную орхидэктомию, при которой сохраняется придаток и белочная оболочка каждого яичка (8). Однако при этом тщательно должен соблюдаться принцип удаления всей ткани яичек, так как оставление части функционирующей паренхимы нивелирует результаты операции (9).

Таким образом, двусторонняя орхидэктомия обладает рядом преимуществ: быстрое снижение уровня тестостерона, относительная техническая простота операции, невысокая стоимость лечения. Но в то же время хирургическая кастрация имеет ряд серьезных недостатков, существенно ограничивающих ее применение в клинике. К ним относятся: значительное количество осложнений, необратимый характер гормонального воздействия, недостаточная эффективность. Среди многочисленных осложнений двусторонней орхидэктомии наиболее значимыми для больных являются импотенция, приливы, гинекомастия, остеопороз, нервно-психические расстройства (10). Несмотря на то, что кастрация является технически несложной операцией, нельзя исключить возможность послеоперационных осложнений, особенно учитывая пожилой возраст больных. Для значительной части пациентов удаление яичек оказывается тяжелой психической травмой и значительно ухудшает их качество жизни. Кроме того, выполнение двусторонней орхидэктомии в качестве гормональной терапии первой линии не оправдано в связи с тем, что у 20 - 30% больных РПЖ наблюдается первично гормонрезистентные опухоли (11). Необратимый характер гормональных изменений после хирургической кастрации не позволяет проводить интермиттирующую эндокринную терапию, что по мнению ряда авторов, возможно, приводит к более раннему развитию вторичной рефрактерности к гормональным воздействиям (12).

Альтернативой двусторонней орхидэктомии является "химическая кастрация" - лечение агонистами ЛГРГ. Применение данного варианта гормонотерапии стало возможным после того, как в 1971 г. Schally A. V. и соавт. выделили и описали молекулярную структуру ЛГРГ, а позже синтезировали этот гормон (13). ЛГРГ представляет собой линейный полипептид, часть аминокислотных последовательностей которого обладает активностью агонистов, а часть - активностью антагонистов ЛГ. В настоящее время в клинике применяются только агонисты ЛГРГ. Активность синтетических аналогов ЛГРГ в 100 раз превышает активность природного гормона. Механизм действия этих препаратов полностью неясен, но известно, что в его основе лежит снижение чувствительности и постепенное уменьшение количества рецепторов к ЛГРГ в клетках гипофиза под действием их непрерывного взаимодействия с агонистами, что ведет к выраженному подавлению секреции ЛГ и ФСГ гипофизом и соответственно тестостерона яичками. Первоначальное связывание аналогов ЛГРГ с гипофизарными рецепторами ведет к кратковременному повышению уровня тестостерона в сыворотке (так, называемяй период "вспышки"), однако к 21 суткам после начала лечения концентрация гормона падает до посткастрационных значений (14). На сегодняшний день в клинике применяются 4 агониста ЛГРГ: трипторелин (Декапептил и Декапептил-депо, производство Ferring, Германия), бузерелин (Супрефакт, производство Hoechst Marion Roussel, Германия), леупролид (Люпрон и Люкрин-депо, производство Abbot Laboratories Ltd, США и Простап, производство Takeda, Япония), гозерелин (Золадекс, производство AstraZeneca, Швеция - Великобритания). Для лечения используются различные пути введения препаратов: подкожный, внутримышечный и интраназальный. Кратность введения агонистов ЛГРГ также различна: от многократного ежедневного применения до однократной инъекции в течение нескольких недель. Наиболее широкое распространение в клинической практике нашли депонированные препараты, из которых сымыми удобными являются Золадекс-депо 3,6 мг и Золадекс-депо 10,8 мг. По своей эффективности и переносимости Золадекс в дозе 10,8 мг оказался равнозначен более традиционной дозировке препарата - 3,6 мг, в то же время более редкое введение (1 раз в 12 недель) в большей степени является приемлимым для больного и врача (15, 16).

Многочисленные рандомизированные исследования показали, что гормонотерапия агонистами ЛГРГ не уступает по эффективности хирургической кастрации и эстрогенотерапии. Так, применение Золадекса приводит к регрессии опухолевого процесса различной степени у 60 - 80% больных, так же, как и при выполнении двусторонней орхидэктомии (17). Равная с кастрацией эффективность и лучшая переносимость гозерелина показана и в других исследованиях (18, 19). При сравнении с эстрогенами также выявлено, что аналоги ЛГРГ обладают одинаковой эффективностью с женскими половыми гормонами по основным клиническим параметрам (объективный ответ на проводимую терапию, длительность ремиссии, выживаемость), но в то же время они обладают значительно менее выраженными побочными эффектами и осложнениями, особенно кардио-васкулярными. Показано, что леупролид в дозе 1 мг в сутки столь же эффективен, как и диэтилстильбестрол (ДЭС) при лечении диссеминированного РПЖ, но реже вызывает осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (20). Золадекс 3,6 мг также показал одинаковую с ДЭС эффективность, но при этом лечение гозерелином переносилось больными значительно лучше (21).

Эндокринная терапия агонистами ЛГРГ сопровождается рядом побочных эффектов, связанных с супрессией тестостерона: приливы, гинекомастия, снижение либидо, импотенция. Но лечение агонистами имеет несомненное преимущество перед хирургической кастрацией - обратимость побочных реакций и осложнений. После отмены аналогов ЛГРГ постепенно прекращаются приливы, восстанавливается потенция. Учитывая обратимый характер побочных эффектов, терапия агонистами ЛГРГ является оптимальной начальной схемой лечения для больных с впервые выявленным РПЖ, так как при этом можно установить чувствительность опухоли к гормонам и в последующем реализовать любую лечебную стратегию. Кроме того, только с использованием агонистов ЛГРГ возможно проведение интермиттирующей гормональной терапии.

Как хирургическая, так и медикаментозная кастрация приводит к значительному снижению плазменной концентрации андрогенов за счет полного блока продукции яичками тестостерона. В то же время концентрация дигидротестостерона - наиболее активного метаболита тестостерона - в тканиях предстательной железы остается сравнительно высокой, составляя 25 - 40% от докастрационного уровня (22, 23, 24). Сохраняющаяся после кастрации андрогенная активность связана с продукцией андрогенов в надпочечниках. Надпочечники вырабатывают 3 гормона, обладающих андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат и андростендион. В периферических тканях эти гормоны метаболизируются в биологически активные формы - тестостерон и дигидротестостерон, за счет которых реализуется андрогенный эффект (25). Таким образом, хирургическая кастрация и терапия аналогами ЛГРГ не приводят к полной андрогенной депривации, в связи с чем эти варианты лечения комбинируют с назначением антиандрогенов - препаратов, блокирующих действие андрогенов на уровне рецепторов в клетках предстательной железы. В настоящее время в клинике применяются 2 группы антиандрогенов: стероидные (ципротерон, хлормадинон, мегестрол) и нестероидные или "чистые" антиандрогены (флутамид, бикалутамид, нилутамид). Сочетание гормонотерапии антиандрогенами с хирургической кастрацией или агонистами ЛГРГ приводит к практически тотальной андрогенной депривации и называется максимальной андрогенной блокадой (МАБ).

Впервые лечение по схеме МАБ применил в клинической практике Labrie F., сообщив в 1982 г. о высокой эффективности сочетания флутамида с орхидэктомией или агонистами ЛГРГ (96% частичных регрессий опухолей) (26, 27). К настоящему времени проведено несколько крупных рандомизированных исследований, в которых изучалась эффективность различных вариантов МАБ. Одним из первых проведено исследование Национального Института Рака США (NCI INT 0036), в котором сравнивались 2 варианта гормонотерапии: лечение леупролидом и сочетанная терапия леупролидом и флутамидом (28). Полные регрессии диагностированы у 7,9 % больных в группе, получавшей МАБ, и у 7,1% в группе монотерапии леупролидом, частичные регрессии составили 35,7% и 28,2% соответственно. Средняя продолжительность ремиссии и общая выживаемость составили 16,5 мес и 35,5 мес в группе МАБ и 13,9 мес и 28,3 мес в группе больных, получавших только леупролид. Таким образом, применение МАБ позволило увеличить продолжительность жизни больных на 7,2 мес. Несколько позднее проведено большое рандомизированное исследование EORTC (EORTC 30853), в котором режим МАБ достигался комбинацией гозерелина и флутамида, а сравнение проводилось с хирургической кастрацией (29). Объективный ответ на лечение, который оценивался по уровню кислой фосфатазы, составил в группе, получавшей комбинированную гормонотерапию 70%, а в группе больных, перенесших двустороннюю орхидэктомию - 57%. Статистически значимые различия отмечены также по показателям средней продолжительности ремиссии (в группе МАБ - 33,25 мес, в группе кастрации - 21,25 мес) и раково-специфичной выживаемости (соответственно 43,9 мес и 28,8 мес). Субъективный эффект лечения и качество жизни больных (по критериям ВОЗ) также оказались лучше в группе больных, получавших комбинацию гозерелина и флутамида. Единственным недостатком МАБ в данном исследовании оказалось несколько большее количество побочных эффектов, связанных с желудочно-кишечной и печеночной токсичностью флутамида. В 1998 г. опубликованы результаты исследования, в которое включено 813 больных, по изучению эффективности четырех вариантов МАБ: гозерелин + флутамид, гозерелин + бикалутамид, леупролид + флутамид и леупролид + бикалутамид (30). Гозерелин (Золадекс) назначался по 3,6 мг 1 раз в 4 недели, леупродид (Люкрин-депо) - по 7,5 мг 1 раз в 4 недели, флутмид (Флуцином) - по 250 мг 3 раза в день, бикалутамид (Касодекс) - 50 мг вдень однократно. Результаты лечения оказались сходными в трех сравниваемых группах, однако отмечена несколько меньшая эффективность комбинации леупролида и флутамида (существенно большее число случаев прогрессирования процесса и летальных исходов, менее продолжительные показатели выживаемости). Зарегистрирована примерно одинаковая переносимость всех вариантов лечения, из побочных эффектов в группах больных, получавших флутамид, чаще развивалась диарея, а у больных, получавших бикалутамид - гематурия. Комбинация орхидэктомии с нилутамидом также оказалась достоверно более эффективным вариантом гормонотерапии по сравнению с орхидэктомией + плацебо (31). Частичные регрессии и стабилизации опухолевого процесса составили 78% в группе МАБ по сравнению с 64% в группе хирургической кастрации, медиана специфической выживаемости составила 37 мес (МАБ) и 30 мес (двусторонняя орхидэктомия).

Не все исследования однозначно подтверждают более высокую эффективность МАБ по сравнению с хирургической кастрацией или монотерапией агонистами ЛГРГ. Так, протокол NCI INT-0105 (SWOG и ECOG) не подтвердил статистически значимого преимущества комбинации орхидэктомии и флутамида по сравнению только с орхидэктомией по показателям общей выживаемости и продолжительности ремиссии (32). Однако уровень биохимического ответа на лечение (снижение ПСА) оказался существенно выше у больных, получавших МАБ (81%), по сравнению с больными, перенесшими орхидэктомию (61%). Кроме того при анализе результатов лечения в подгруппе больных с благоприятным прогнозом (минимальное метастатическое поражение костей и хорошее общее состояние перед началом лечения) выявлено значительное увеличение продолжительности ремиссии (49 мес по сравнению с 21 мес) и выживаемости (52 мес по сравнению с 31 мес). В исследовании EORTC 30805 сравнивалась эффективность гормонотерапии в режиме МАБ, включающем двустороннюю орхидэктомию и ципротерон с монотерапией (двусторонняя орхидэктомия), при этом показано, что показатели выживаемости и процент прогрессирования процесса оказались одинаковыми в обеих группах (33). Такие параметры, как уровень противоопухолевого эффекта, длительность ремиссии, а также степень субъективного эффекта и качество жизни в протоколе не рассматриваются. Комбинация ципротерона с бузерелином также не показала преимуществ по сравнению с монотерапией бузерелином (с 2-недельным назначением ципротерона для предупреждения синдрома "вспышки") и хирургической кастрацией (34).

Несмотря на то, что не все протоколы подтверждают более высокую эффективность МАБ по сравнению с двусторонней орхидэктомией или терапией агонистами ЛГРГ, большинство исследований показало достоверное улучшение результатов лечения при использовании комбинации хирургической или химической кастрации с антиандрогенами. Практически все авторы сходятся во мнении, что гормонотерапия по схеме МАБ с применением агонистов ЛГРГ и нестероидных антиандрогенов является наиболее эффективным методом лечения метастатического РПЖ, в связи с чем этот режим был назван "золотым стандартом". Кроме того общепризнано, что лучшие результаты терапии при использовании МАБ достигаются у больных с хорошим и промежуточным прогнозом (минимальные субъективные и объективные проявления болезни) (35, 36). Следует также отметить, что вместо термина "максимальная андрогенная блокада" в последние годы нередко применяется понятие "комбинированная андрогенная блокада", которое включает не только схемы МАБ, но и другие комбинации препаратов (например, эстроены и антиандрогены, антиандрогены и финастерид и др.).

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос и возможности и целесообразности проведения прерывистой или интермиттирующей гормонотерапии РПЖ. Эндокринная терапия в интермиттирующем режиме подразумевает циклическое применение гормональных препаратов: их отмену после достижения ремиссии и повторное назначение при появлении признаков прогрессирования заболевания. Проведение интермиттирующей андрогенной блокады, по мнению ряда авторов, позволяет реализовать 2 основые цели: улучшить качество жизни больного за счет уменьшения побочных реакций гормонотерапии и отсрочить развитие гормонрефрактерной стадии опухолевого процесса. Теоретическая возможность пролонгирования гормончувствительной фазы болезни объясняется тем, что в перерыве гормонального лечения происходит восстановление субпопуляции андроген-зависимых и андроген-чувствительных клеток и, следовательно, потенциала опухоли к апоптозу, вызванному андрогенной депривацией (37, 38). Впервые в клинической практике метод интермиттирующей гормонотерапии апробировал Klotz L. H., применивший циклическое назначение ДЭС у 19 больных (39). При этом средняя продолжительность начального курса составила 30 мес, а средняя длительность перерыва в лечении - 8 мес. У 90% больных в течение 3 месяцев после отмены лечения восстановилась потенция, потеря которой была связана с проводимым лечением. Отмечено также значительное снижение кардиоваскулярных осложнений. В ддругом исследовании проводилась интермиттирующая терапия по схеме МАБ, длительность инициального курса составила 6 мес, а длительность перерыва - от 2 до 11 мес. Лечение возобновлялось при повышении уровня ПСА больше 20 нг/мл (38). Goldenberg S. L. проводил прерывистое лечение 47 больным с различными стадиями опухолевого процесса. Длительность четырех проведенных курсов лечения составила 21, 19, 18 и 13 месяцев. Средняя продолжительность ремиссии составила 108 недель, а средняя выживаемость 166 недель. Автор также отмечает значительное улучшение качества жизни больных за счет восстановления потенции и общего хорошего самочувствия в процессе перерыва гормонального лечения (40). Основными проблемами интермиттирующего лечения являются вопросы показаний к прерыванию и возобновлению эндокринной терапии, которые остаются дискуссионными. Большинство авторов проводит первый курс лечения в течение 6 - 9 месяцев (при эффективности лечения), а возобновляют лечение при повышение ПСА до нормальных значений или до уровня около 20 нг/мл (при изначально высоком уровне ПСА). Несмотря на большой интерес к интермиттирующей гормональной блокаде, на сегодняшний день не проведено ни одного рандомизированного исследования, позволяющего сделать достоверные выводы о эффективности данного варианта лечения, поэтому к проведению циклической терапии при метастатическом РПЖ нужно подходить крайне осторожно.

Стремление к уменьшению побочных эффектов гормонального лечения РПЖ и улучшению качества жизни больных прежде всего за счет сохранения их сексуальной активности привело к достаточно широкому распространению в клинике в последние годы еще одного нетрадиционного способа эндокринной терапии - монотерапии антиандрогенами. К преимуществам антиандрогенной монотерапии относится возможность сохранения пациентами либидо и потенции, а также существенное снижение количества таких побочных реакций, как приливы, гинекомастия, психо-неврологические расстройства. В то же время эффективность монотерапии антиандрогенами по мнению многих авторов сопоставима с эффективностью других вариантов андрогенной депривации. В настоящее время имеются данные о применении трех антиандрогенных препаратов в качестве агентов для самостоятельного гормонального лечения: ципротерона, флутамида и бикалутамида.

Ципротерон при использовании данного препарата в режиме монотерапии назначается обычно в дозе 100 - 300 мг ежедневно. На сегодняшний день в литературе не приведено данных о рандомизированных, статистически значимых исследованиях эффективности лечения ципротероном. Немногочисленные работы, включающие небольшое количество больных, показали одинаковые результаты лечения ципротероном и традиционных методов гормонотерапии (орхидэктомия, эстрогенотерапия) (41, 42). Но большинство авторов показывают, что монотерапия ципротероном значительно уступает по эффективности лечению агонистами ЛГРГ (меньшая выживаемость и более короткий период ремиссии) (43, 44). Исследование EORTC (протокол 30892) показало, что потенция сохраняется только у одной трети больных, получавших монотерапию ципротероном в дозе 100 мг три раза в день. Такие же показатели отмечены в группе больных, получавших флутамид по 250 мг три раза в день (45). Флутамид также применялся для монотерапии у больных с метастатическим РПЖ, однако статистически значимых рандомизированных исследований с использованием данного препарата не проводилось. Флутамид назначается в дозе 250 мг три раза в день. В ряде работ показана равная эффективность монотерапии флутамидом по сравнению с эстрогенотерапией (46, 47). В другом исследовании отмечена меньшая продолжительность ремиссии и меньшая выживаемость при лечении флутамидом в сравнении с диэтилстильбестролом (48). Большинство авторов, проводивших монотерапию флутамидом, подчеркивают что данный вариант лечения более эффективен у больных с хорошим прогнозом (невысокий уровень ПСА, ограниченный объем опухолевой массы) и должен применяться только при настойчивом желании пациента сохранить потенцию.

Набольший интерес привлекает монотерапия с использованием нестероидного антиандрогена бикалутамида (касодекс). Первые проведенные исследования показали, что применение бикалутамида в дозе 50 мг ежедневно существенно уступает по эффективности хирургической кастрации (49). Однако низкая токсичность и хорошая переносимость препарата и в более высоких дозах стимулировала исследования по монотерапии касодексом в дозе 150 мг ежедневно. В двух сходных рандомизированных исследованиях, включающих 1285 больных местнораспространенным и генерализованным РПЖ, проведено сравнение монотерапии бикалутамидом 150 мг с двусторонней орхидэктомией и медикаментозной кастрацией. В группе больных с метастатическим РПЖ (805 человек) за время наблюдения около 100 недель выживаемость больных, получавших монотерапию бикалутамидом, оказалась несколько меньше, чем в группе больных, перенесших кастрацию, однако разница в показателях средней выживаемости составила всего 6 недель. В то же время отмечено значительно более высокое качество жизни больных, принимавших касодекс, за счет более высокой сексуальной активности, работоспособности и меньшего числа побочных реакций (50). При анализе результатов лечения 480 больных с местнораспространенным РПЖ отмечены одинаковые показатели выживаемости и продолжительности ремиссии в группе пациентов, получавших касодекс и в группе больных, перенесших кастрацию. Риск умереть во время лечения у больных, получавших касодекс, оказался на 7% меньше, чем у больных после двусторонней орхидэктомии или лечения агонистами ЛГРГ, качество жизни больных в группе монотерапии бикалутамидом также оказалось значительно более высоким (51). Таким образом, монотерапия касодексом в дозе 150 мг может быть выбрана в качестве метода лечения больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ, желающих сохранить потенцию, но при этом пациенты должны быть хорошо информированы о всех применяемых способах гормонотерапии и их эффективности.